Et forsøg, der sammenligner de to højdosis kemoterapier BeEAM og BEAM givet før autolog stamcelletransplantation (ASCT) hos lymfompatienter (BEB-forsøg) (BEB)

Baggrund

Højdosis kemoterapi (HDCT) efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (ASCT) betragtes som den foretrukne behandling for recidiverende/refraktære lymfomer. På baggrund af resultaterne af PARMA-studiegruppeforsøget er højdosis kemoterapi efterfulgt af ASCT blevet standardbehandlingen for patienter med recidiverende, kemofølsomt aggressivt lymfom, og det er den foretrukne behandling hos patienter, der får tilbagefald med follikulært lymfom og Hodgkins sygdom. BEAM (BCNU, etoposid, cyclophosphamid, melphalan) kemoterapikur er den mest anvendte konditioneringskur i mere end tredive år. Toksisk lungebetændelse med interstitiel infiltration og svækkelse af lungens diffusionskapacitet er en anerkendt komplikation af HDCT-regimer indeholdende BCNU. For nylig har det vist sig, at EAM-kuren (derved udelades BCNU) ikke er tilstrækkelig til at opnå samme responsrater sammenlignet med BEAM, og dårligere sygdomskontrol resulterede i svækket sygdomsfri overlevelse (DFS). Det kan således være skadeligt for patienter blot at eliminere BCNU uden en passende substitution. At erstatte BCNU med Bendamustine med dets potentiale til at udrydde resterende eller behandlingsresistente lymfomceller kunne være en lovende klinisk tilgang og bør undersøges i et randomiseret fase II klinisk forsøg, der sammenligner standard BEAM med BeEAM. Bendamustine kombinerer sennepsgruppens alkylerende aktivitet med antimetabolitaktiviteten af ​​purinanalogen og blev undersøgt i flere enheder af B-celle neoplasmer og viste signifikant overlegen effektivitet sammenlignet med standardterapier til behandling af recidiverende kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og indolent NHL og myelom. BRIGHT-studiet bekræftede non-inferioriteten af ​​en immunokemoterapi med Rituximab-Bendamustine sammenlignet med R-CHOP eller Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristine, Prednison (R-CVP) ved indolent lymfom eller mantelcellelymfom. For nylig har Visani et al vist, at Bendamustine, kombineret med faste doser af Etoposid, Cytarabin og Melphalan (dvs. BeEAM) i konditioneringsregimen for ASCT for resistente/relapserende lymfomer (HD og NHL) patienter er yderst aktiv og resulterede i lovende resultater vedrørende sikkerhed og effektivitet. Der blev ikke observeret nogen behandlingsdødelighed, og der blev ikke set nogen relevant pulmonal toksicitet. Ikke-hæmatologisk toksicitet var moderat, og de mest fremtrædende toksiciteter var henholdsvis gastroenteritis grad 3 til 4 hos 34 % og mucositis grad 3 til 4 hos 35 %. Der blev ikke observeret nogen grad 3 til 4 hjertetoksicitet eller toksisk pneumoni. Engraftment var hurtig og trilineær, og stabil hæmatopoiese blev observeret. BeEAM var meget effektiv, med 81 % af patienterne i fuldstændig respons efter en median observationstid på 18 måneder. En nylig opdatering af denne undersøgelse viste, at efter 41 måneder er 72 % af patienterne stadig i fuldstændig remission, og den 3-årige præstationsstatus (PS) var 75 %. Fire patienter viste en første remission nogensinde med den Bendamustine-holdige behandling. Hos 35 patienter behandlet på Wien-centret i henhold til Visani BeEAM-protokollen kunne disse opmuntrende data fra Visani et al. lignende toksiciteter og hurtig og stabil engraftment blev observeret. Endelig blev kombinationen af ​​Bendamustin med sekventiel påføring af højdosis Cytarabin rapporteret at forbedre responsraterne ved recidiverende lymfomer. Afslutningsvis virker det lovende at integrere Bendamustine i myeloablative regimer i ASCT, men et randomiseret klinisk forsøg mangler indtil videre.

Objektiv

Udskiftning af det kemoterapeutiske lægemiddel BCNU med Bendamustine inden for kemoterapiregimet med fire lægemidler BEAM reducerer forekomsten af ​​tidlig og sen pulmonal toksicitet hos lymfompatienter, der gennemgår højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation. Primært mål: At vise en klinisk meningsfuld reduktion af lungetoksicitet - defineret som et fald i lungens diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) med 20 % eller mere fra baseline før ASCT - fra 25 % af patienterne i BEAM-gruppen til 4% af patienterne i BeEAM-gruppen 3 måneder efter ASCT. Brug Dinakara-ligningen til at justere DLCO for hæmoglobin. Sekundære mål: Akut og sen toksicitet/uønskede hændelser (CTCAE 4.0). Hæmatologisk genopretning og engraftment efter 3 måneder. Tidlig og sen lungetoksicitet Hjertevurdering ved ECHO/EKG og livskvalitet før, 3 og 12 måneder efter ASCT. Samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse efter 12 måneder og derefter årligt som rutinemæssige opfølgningsvurderinger.

Metoder

To højdosis kemoterapi regimer (BeEAM versus BEAM) anvendt til konditioneringsbehandling før autolog stamcelletransplantation vil blive sammenlignet i en 1:1 randomisering. Den eksperimentelle arm er BeEAM-kuren. BEAM-kuren er kontrolbehandlingen. Lungetoksicitet vil blive vurderet ved spiroergometri på 60 % niveauet af maksimal træningskapacitet, samt ved vurdering af lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO). Denne analyse vil blive udført før ASCT, samt 3 måneder og 12 måneder efter ASCT. Patienter vil blive vurderet for kardio-pulmonal toksicitet før ASCT, samt 3 og 12 måneder efter ASCT. Derefter vil patientopfølgning blive udført klinisk én gang årligt.