Een proef waarin de twee hooggedoseerde chemotherapieën BeEAM en BEAM worden vergeleken vóór autologe stamceltransplantatie (ASCT) bij lymfoompatiënten (BEB-studie) (BEB)

Achtergrond

Hooggedoseerde chemotherapie (HDCT) gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT) wordt beschouwd als de voorkeursbehandeling voor recidiverende/refractaire lymfomen. Op basis van de resultaten van de PARMA-studiegroepstudie is hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door ASCT de standaardbehandeling geworden voor patiënten met recidiverend, chemogevoelig agressief lymfoom en is het de voorkeursbehandeling bij patiënten met recidiverend folliculair lymfoom en De ziekte van Hodgkin. Het BEAM-chemotherapieregime (BCNU, etoposide, cyclofosfamide, melfalan) is het meest gebruikte conditioneringsregime sinds meer dan dertig jaar. Toxische pneumonie met interstitiële infiltratie en verslechtering van de diffusiecapaciteit van de long is een erkende complicatie van HDCT-regimes die BCNU bevatten. Onlangs is aangetoond dat het EAM-regime (waardoor BCNU wordt weggelaten) niet voldoende is om gelijke responspercentages te verkrijgen in vergelijking met BEAM en dat een slechtere ziektebestrijding resulteerde in een verminderde ziektevrije overleving (DFS). Het kan dus schadelijk zijn voor patiënten om BCNU alleen maar te elimineren zonder een geschikte vervanging. Het vervangen van BCNU door Bendamustine met zijn potentieel om resterende of therapieresistente lymfoomcellen uit te roeien, zou een veelbelovende klinische benadering kunnen zijn en zou moeten worden onderzocht in een gerandomiseerde fase II klinische studie waarin standaard BEAM wordt vergeleken met BeEAM. Bendamustine combineert de alkylerende activiteit van de mosterdgroep met de antimetabolietactiviteit van de purine-analoog en werd bestudeerd in verschillende entiteiten van B-celneoplasmata en vertoonde significant superieure werkzaamheid in vergelijking met standaardtherapieën bij de behandeling van recidiverende chronische lymfatische leukemie (CLL) en indolente NHL en myeloom. De BRIGHT-studie bevestigde de non-inferioriteit van een immunochemotherapie met Rituximab-Bendamustine in vergelijking met R-CHOP of Rituximab, Cyclofosfamide, Vincristine, Prednison (R-CVP) bij indolent lymfoom of mantelcellymfoom. Onlangs hebben Visani et al aangetoond dat Bendamustine, gekoppeld aan vaste doses Etoposide, Cytarabine en Melphalan (dwz BeEAM) in het conditioneringsregime voor ASCT voor patiënten met resistent/recidieflymfoom (HD en NHL) zeer actief is en resulteerde in veelbelovende resultaten met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid. Er werd geen behandelingsmortaliteit waargenomen en er werd geen relevante pulmonale toxiciteit waargenomen. Niet-hematologische toxiciteit was matig en de meest prominente toxiciteiten waren respectievelijk gastro-enteritis graad 3 tot 4 bij 34% en mucositis graad 3 tot 4 bij 35%. Er werd geen graad 3 tot 4 cardiale toxiciteit of toxische pneumonie waargenomen. De implantatie was snel en trilineair en er werd een stabiele hematopoëse waargenomen. BeEAM was zeer effectief: 81% van de patiënten reageerde volledig na een mediane observatietijd van 18 maanden. Een recente update van deze studie toonde aan dat na 41 maanden nog steeds 72% van de patiënten in volledige remissie is en dat de 3-jaars performance status (PS) 75% was. Vier patiënten vertoonden een eerste remissie ooit met het regime dat Bendamustine bevatte. Bij 35 patiënten die in het centrum van Wenen werden behandeld volgens het Visani BeEAM-protocol, konden deze bemoedigende gegevens van Visani et al worden gereproduceerd; vergelijkbare toxiciteiten en snelle en stabiele innesteling werden waargenomen. Ten slotte werd gemeld dat de combinatie van Bendamustine met sequentiële toediening van hoge doses Cytarabine de responspercentages bij recidiverende lymfomen verbeterde. Concluderend lijkt het veelbelovend om Bendamustine te integreren in myeloablatieve regimes bij ASCT, maar een gerandomiseerde klinische studie ontbreekt tot nu toe.

Doelstelling

Vervanging van het chemotherapeutische geneesmiddel BCNU door Bendamustine binnen het chemotherapieschema met vier geneesmiddelen BEAM vermindert het optreden van vroege en late pulmonale toxiciteit bij lymfoompatiënten die hooggedoseerde chemotherapie ondergaan met autologe stamceltransplantatie. Primaire doelstelling: een klinisch relevante vermindering van longtoxiciteit aantonen - gedefinieerd als een afname van de diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) met 20% of meer vanaf de basislijn vóór ASCT - van 25% van de patiënten in de BEAM-groep tot 4% van de patiënten in de BeEAM-groep 3 maanden na ASCT. Gebruik de Dinakara-vergelijking voor het aanpassen van DLCO voor hemoglobine. Secundaire doelstellingen: acute en late toxiciteit/bijwerkingen (CTCAE 4.0). Hematologisch herstel en implantatie na 3 maanden. Vroege en late longtoxiciteit Cardiale beoordeling door ECHO/ECG en kwaliteit van leven vóór, 3 en 12 maanden na ASCT. Totale overleving en progressievrije overleving na 12 maanden en daarna jaarlijks als routinematige follow-upbeoordelingen.

methoden

Twee hooggedoseerde chemotherapieregimes (BeEAM versus BEAM) die worden gebruikt voor conditionerende behandeling voorafgaand aan autologe stamceltransplantatie zullen worden vergeleken in een 1:1 randomisatie. De experimentele arm is het BeEAM-regime. Het BEAM-regime is de controlebehandeling. Longtoxiciteit zal worden beoordeeld door middel van spiro-ergometrie op het niveau van 60% van de maximale inspanningscapaciteit, evenals door beoordeling van de diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO). Deze analyse wordt uitgevoerd vóór ASCT, evenals 3 maanden en 12 maanden na ASCT. Patiënten zullen worden beoordeeld op cardiopulmonale toxiciteit vóór ASCT, evenals 3 en 12 maanden na ASCT. Daarna zal de follow-up van de patiënt één keer per jaar klinisch worden uitgevoerd.