Un essai de phase 2 pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du linézolide chez les patients tuberculeux. (LIN-CL001)

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être randomisés.

1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai.
2. Homme ou femme, âgé de 18 à 75 ans inclus.
3. Poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 35 et 100 kg inclus.

4. Tuberculose pulmonaire (TB) sensible aux médicaments déterminée par des tests dans le laboratoire désigné pour l'essai : M.tb positif et sensible à la rifampicine au test moléculaire (par ex. GeneXpert ou Hain) et TB pulmonaire à frottis positif en microscopie directe pour les bacilles acido-résistants (au moins 1+ sur l'échelle UICTMR/OMS).

   1. soit nouvellement diagnostiqué OU
   2. non traité pendant au moins 3 ans après la guérison d'un épisode précédent (le sujet peut donner un historique de guérison et de traitement antérieur) ; ET
   3. Le traitement antituberculeux antérieur doit être interrompu conformément aux critères d'exclusion 17.
5. Une radiographie pulmonaire qui, de l'avis de l'enquêteur, est compatible avec la tuberculose.
6. Capacité à produire un volume adéquat d'expectorations, tel qu'estimé à partir d'une évaluation d'échantillon d'expectoration ponctuel coaché ​​(production estimée à 10 ml ou plus pendant la nuit).
7. Être en âge de procréer ou utiliser des méthodes efficaces de contraception, telles que définies ci-dessous :

Potentiel non procréateur :

1. Sujet - pas hétérosexuellement actif ou pratique l'abstinence sexuelle ; OU
2. Sujet féminin/partenaire sexuel - ovariectomie bilatérale, ligature tubaire bilatérale et/ou hystérectomie ou a été ménopausée avec des antécédents sans règles pendant au moins 12 mois consécutifs ; OU
3. Sujet masculin/partenaire sexuel - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage ;

Méthodes de contraception efficaces :

Une double méthode contraceptive doit être utilisée comme suit :

1. Méthode à double barrière qui peut inclure 2 des éléments suivants : un préservatif masculin, un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin (les préservatifs masculin et féminin ne doivent pas être utilisés ensemble) ; OU
2. Méthode de barrière (l'une des précédentes) associée à des contraceptifs hormonaux ou à un dispositif intra-utérin pour le sujet/partenaire féminin ; ET
3. Sont disposés à continuer à pratiquer l'une des méthodes de contraception mentionnées ci-dessus tout au long du traitement et pendant 1 mois (sujets masculins et féminins) après la dernière dose du médicament à l'étude ou l'arrêt du médicament à l'étude en cas d'arrêt prématuré.

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de la participation s'ils répondent à l'un des critères suivants.

Critères médicaux

1. Preuve de maladies cliniquement significatives (telles que jugées par l'enquêteur), métaboliques, gastro-intestinales, cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmologiques, pulmonaires, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes, de malignité ou d'autres anomalies (autres que l'indication étudiée), y compris le paludisme.

   Un test rapide de dépistage du paludisme peut être effectué si indiqué.

2. Mauvais état général où tout retard de traitement ne peut être toléré à la discrétion de l'investigateur.
3. Preuve cliniquement significative de TB extrathoracique (par ex. TB miliaire, TB abdominale, TB urogénitale, TB arthrosique, méningite TB), selon le jugement de l'investigateur.
4. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments expérimentaux de l'étude ou à des substances apparentées.
5. Abus actuel connu ou suspecté d'alcool et/ou de drogues (dépistage positif de drogues dans l'urine) ou antécédents de ceux-ci au cours des 2 dernières années qui, de l'avis de l'enquêteur, sont suffisants pour compromettre la sécurité et/ou la coopération du sujet.
6. Antécédents de convulsions ou facteurs de risque de convulsions.

7. Pour les sujets infectés par le VIH :

   1. avoir un nombre de CD4+ < 250 cellules/μL ;
   2. avec une infection opportuniste définissant le SIDA ou des tumeurs malignes (à l'exception de la tuberculose pulmonaire) ;
   3. OU ayant reçu un traitement antirétroviral au cours des 90 derniers jours
   4. OU avoir reçu des médicaments antifongiques par voie orale ou intraveineuse au cours des 90 derniers jours.
8. Avoir participé à d'autres études cliniques avec des agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le début de l'essai.
9. Arythmie cardiaque importante nécessitant des médicaments ou un intervalle QT à l'ECG> 500 msec à l'ECG de dépistage.
10. Sujets souffrant d'hypertension non contrôlée, de phéochromocytome, de thyrotoxicose
11. Femmes enceintes ou allaitantes, ou prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans le mois suivant l'arrêt du traitement

12. Diabète sucré

    Traitements Spécifiques

13. A déjà reçu un traitement au linézolide.
14. Allergie ou intolérance connue au linézolide.
15. Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation antérieure dans le mois suivant le dépistage.
16. L'utilisation concomitante d'agents sérotoninergiques, y compris les antidépresseurs ISRS/IRSN ou l'utilisation antérieure dans les 3 jours suivant le dépistage doit être évitée si possible car les sujets prenant ces agents et le linézolide sont à risque de syndrome sérotoninergique.

17. Traitement avec tout médicament actif contre M.tb dans les 3 mois précédant le jour 1 (y compris, mais sans s'y limiter, l'isoniazide, l'éthambutol, l'amikacine, la bédaquiline, la clofazimine, la cyclosérine, les fluoroquinolones, la rifabutine, la rifampicine, la streptomycine, la kanamycine, l'acide para-aminosalicylique, la rifapentine , pyrazinamide, thioacétazone, capréomycine, thioamides, métronidazole).

    Basé sur des anomalies de laboratoire :

18. Sujets présentant les toxicités suivantes lors du dépistage, telles que définies par le tableau de toxicité pour adultes amélioré de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) (novembre 2007) :

    1. créatinine de grade 2 ou supérieur [> 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)] ;
    2. taux d'hémoglobine <8,0 g/dL ;
    3. numération plaquettaire <80 000/mm3 ;
    4. nombre absolu de neutrophiles <1000/mm3
    5. taux sériques de potassium, de magnésium et de calcium (corrigés pour l'albumine) inférieurs à la limite inférieure de la normale pour le laboratoire ;
    6. aspartate aminotransférase (AST) de grade 3 ou supérieur (≥ 3,0 x LSN) à exclure ;
    7. alanine aminotransférase (ALT) de grade 3 ou supérieur (≥ 3,0 x LSN) à exclure ;
    8. phosphatase alcaline (ALP) de grade 4 (> 8,0 x LSN) à exclure, le grade 3 (≥ 3,0 - 8,0 x LSN) doit être discuté et approuvé par le moniteur médical du sponsor ;
    9. bilirubine totale grade 3 ou supérieur (≥2,0 x LSN, ou ≥1,50 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation d'un autre test de la fonction hépatique) à exclure, grade 2 (≥1,50 x LSN ou ≥1,25 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation dans un autre test de la fonction hépatique) doit être discuté avec et approuvé par le moniteur médical du sponsor ;

Toute valeur de laboratoire qui exclut le sujet peut être répétée pour confirmer l'éligibilité.

Tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion doivent être remplis. Si aucune variable/valeur n'est en dehors des plages d'acceptabilité, mais lorsque plusieurs valeurs sont proches des limites et/ou chaque fois que l'investigateur a des raisons de soupçonner qu'il pourrait y avoir un problème de santé (autre que la tuberculose), l'inscription ne doit être envisagée après discussion du dossier avec le moniteur médical du parrain.