Um estudo de fase 2 para avaliar a eficácia e a segurança da linezolida em pacientes com tuberculose. (LIN-CL001)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para serem randomizados.

1. Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo.
2. Masculino ou feminino, com idade compreendida entre os 18 e os 75 anos inclusive.
3. Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) entre 35 e 100 kg, inclusive.

4. Tuberculose pulmonar (TB) sensível a medicamentos determinada por teste no laboratório indicado para o estudo: positivo para M.tb e sensível à rifampicina no teste molecular (p. GeneXpert ou Hain) e TB pulmonar com baciloscopia positiva na microscopia direta para bacilos ácido-resistentes (pelo menos 1+ na escala IUATLD/OMS).

   1. diagnosticado recentemente OU
   2. sem tratamento por pelo menos 3 anos após a cura de um episódio anterior (o sujeito pode fornecer um histórico de cura e tratamento anterior); E
   3. O tratamento anterior para TB deve ser interrompido de acordo com os critérios de exclusão 17.
5. Uma radiografia de tórax que, na opinião do investigador, é consistente com TB.
6. Capacidade de produzir um volume adequado de escarro, conforme estimado a partir de uma avaliação de amostra de escarro treinada por triagem (produção estimada de 10 ml ou mais durante a noite).
7. Não ter potencial para engravidar ou usar métodos eficazes de controle de natalidade, conforme definido abaixo:

Potencial não fértil:

1. Sujeito - não é heterossexual ou pratica abstinência sexual; OU
2. Mulher/parceira sexual - ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral e/ou histerectomia ou pós-menopausa com história de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos; OU
3. Indivíduo do sexo masculino/parceiro sexual - vasectomizado ou teve uma orquidectomia bilateral no mínimo três meses antes da triagem;

Métodos eficazes de controle de natalidade:

Um método contraceptivo duplo deve ser usado da seguinte forma:

1. Método de barreira dupla que pode incluir 2 dos seguintes: preservativo masculino, diafragma, capuz cervical ou preservativo feminino (preservativos masculinos e femininos não devem ser usados ​​juntos); OU
2. Método de barreira (um dos acima) combinado com contraceptivos à base de hormônios ou um dispositivo intra-uterino para o Sujeito/parceira do sexo feminino; E
3. Estão dispostos a continuar praticando um dos métodos de controle de natalidade mencionados acima durante o tratamento e por 1 mês (sujeitos masculinos e femininos) após a última dose da medicação do estudo ou descontinuação da medicação do estudo em caso de descontinuação prematura.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos da participação se atenderem a qualquer um dos critérios a seguir.

Critérios médicos

1. Evidência de doenças clinicamente significativas (conforme julgado pelo Investigador), metabólicas, gastrointestinais, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas, malignidade ou outras anormalidades (além da indicação em estudo), incluindo malária.

   Um teste rápido para malária pode ser realizado se indicado.

2. Condição geral precária em que qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado a critério do Investigador.
3. Evidência clinicamente significativa de tuberculose extratorácica (por exemplo, TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningite TB), conforme julgado pelo Investigador.
4. Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos Medicamentos Investigacionais do estudo ou substâncias relacionadas.
5. Abuso de álcool e/ou drogas conhecido ou suspeito (teste positivo para drogas na urina) ou histórico nos últimos 2 anos que seja, na opinião do Investigador, suficiente para comprometer a segurança e/ou cooperação do Sujeito.
6. Uma história de convulsões ou fatores de risco para convulsões.

7. Para indivíduos infectados pelo HIV:

   1. ter uma contagem de CD4+ <250 células/μL;
   2. com infecção oportunista definidora de AIDS ou malignidades (exceto TB pulmonar);
   3. OU ter recebido medicação antirretroviral nos últimos 90 dias
   4. OU ter recebido medicação antifúngica oral ou intravenosa nos últimos 90 dias.
8. Ter participado de outro(s) estudo(s) clínico(s) com agente(s) em investigação nas 8 semanas anteriores ao início do estudo.
9. Arritmia cardíaca significativa que requer medicação ou intervalo QT no ECG > 500ms no ECG de triagem.
10. Indivíduos com hipertensão não controlada, feocromocitoma, tireotoxicose
11. Mulheres grávidas ou amamentando, ou planejando engravidar durante o estudo ou até 1 mês após o término do tratamento

12. Diabetes Mellitus

    Tratamentos Específicos

13. Recebeu tratamento anterior com linezolida.
14. Alergia ou intolerância conhecida à linezolida.
15. Uso concomitante de inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) ou uso anterior dentro de 1 mês após a triagem.
16. O uso concomitante de agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos ISRS/IRSN ou uso anterior dentro de 3 dias após a triagem, deve ser evitado, se possível, pois os indivíduos que tomam esses agentes e linezolida correm o risco de desenvolver síndrome serotoninérgica.

17. Tratamento com qualquer medicamento ativo contra M.tb dentro de 3 meses antes do Dia 1 (incluindo, entre outros, isoniazida, etambutol, amicacina, bedaquilina, clofazimina, cicloserina, fluoroquinolonas, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, canamicina, ácido para-aminossalicílico, rifapentina , pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, tioamidas, metronidazol).

    Com base em anormalidades laboratoriais:

18. Indivíduos com as seguintes toxicidades na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (novembro de 2007):

    1. creatinina grau 2 ou superior [>1,5 x limite superior do normal (LSN)];
    2. nível de hemoglobina <8,0 gm/dL;
    3. contagem de plaquetas <80.000/mm3;
    4. contagem absoluta de neutrófilos <1000/mm3
    5. níveis séricos de potássio, magnésio sérico e cálcio (corrigidos para albumina) abaixo do limite inferior da normalidade laboratorial;
    6. aspartato aminotransferase (AST) grau 3 ou superior (≥3,0 x LSN) a ser excluído;
    7. alanina aminotransferase (ALT) grau 3 ou superior (≥3,0 x LSN) a ser excluída;
    8. fosfatase alcalina (ALP) grau 4 (>8,0 x LSN) a ser excluído, grau 3 (≥3,0 - 8,0 x LSN) deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador;
    9. bilirrubina total grau 3 ou superior (≥2,0 x LSN, ou ≥1,50 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) a ser excluída, grau 2 (≥1,50 x LSN, ou ≥1,25 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador;

Qualquer valor de laboratório que exclua o Sujeito pode ser repetido para confirmar a elegibilidade.

Todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão devem ser atendidos. Se nenhuma variável/valor único estiver fora dos intervalos de aceitabilidade, mas quando vários valores estiverem próximos dos limites e/ou sempre que o Investigador tiver motivos para suspeitar que pode haver um problema de saúde (que não seja TB), a inscrição deve ser apenas considerado após discussão do caso com o monitor médico do patrocinador.