Studie 2. fáze k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti linezolidu u pacientů s tuberkulózou. (LIN-CL001)

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci randomizováni, musí splnit všechna následující kritéria pro zařazení.

1. Před všemi postupy souvisejícími se studiem poskytněte písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let včetně.
3. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 35 a 100 kg včetně.

4. Drogově citlivá plicní tuberkulóza (TB) stanovená testováním v laboratoři určené pro studii: M. tb pozitivní a rifampicin citlivá na molekulární test (např. GeneXpert nebo Hain) a stěr ze sputa pozitivní plicní TBC na přímé mikroskopii pro acidorezistentní bacily (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO).

   1. buď nově diagnostikované NEBO
   2. neléčená po dobu alespoň 3 let po vyléčení z předchozí epizody (Subjekt může uvést historii vyléčení a předchozí léčbu); A
   3. Předchozí léčba TBC musí být přerušena podle vylučovacích kritérií 17.
5. Rentgen hrudníku, který je podle názoru vyšetřovatele v souladu s TBC.
6. Schopnost produkovat adekvátní objem sputa, jak se odhaduje ze screeningového hodnocení Coached Spot Sputum Sample (odhadovaná produkce 10 ml nebo více přes noc).
7. Být neplodný nebo používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže:

Neplodný potenciál:

1. Subjekt - není heterosexuálně aktivní nebo praktikuje sexuální abstinenci; NEBO
2. Žena/sexuální partner - bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace a/nebo hysterektomie nebo byla po menopauze s anamnézou žádné menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců; NEBO
3. Mužský subjekt/sexuální partner – vasektomii nebo měl bilaterální orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem;

Účinné metody antikoncepce:

Dvojitá metoda antikoncepce by se měla používat následovně:

1. Metoda dvojité bariéry, která může zahrnovat 2 z následujících: mužský kondom, bránice, cervikální čepice nebo ženský kondom (mužské a ženské kondomy by se neměly používat společně); NEBO
2. Bariérová metoda (jedna z výše uvedených) kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem pro ženu Subjekt/partnerku; A
3. Jsou ochotni pokračovat v praktikování jedné z výše uvedených metod kontroly porodnosti v průběhu léčby a po dobu 1 měsíce (jak muži, tak ženy) po poslední dávce studované medikace nebo vysazení studované medikace v případě předčasného přerušení.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou z účasti vyloučeny, pokud splní kterékoli z následujících kritérií.

Lékařská kritéria

1. Důkazy o klinicky významných (podle posouzení zkoušejícího), metabolických, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, muskuloskeletálních, oftalmologických, plicních, neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocněních, malignitě nebo jiných abnormalitách (jiných než studovaná indikace) včetně malárie.

   V případě potřeby lze provést rychlý test na malárii.

2. Špatný celkový stav, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
3. Klinicky významný důkaz extrathorakální TBC (např. miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), jak posoudil zkoušející.
4. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na některý z hodnocených léčivých přípravků nebo příbuzných látek.
5. Známé nebo suspektní současné zneužívání alkoholu a/nebo drog (pozitivní screening drog v moči) nebo jeho historie v posledních 2 letech, což je podle názoru výzkumníka dostatečné k ohrožení bezpečnosti a/nebo spolupráce subjektu.
6. Anamnéza záchvatů nebo rizikové faktory pro záchvaty.

7. Pro subjekty infikované HIV:

   1. mající počet CD4+ <250 buněk/ul;
   2. s oportunní infekcí nebo malignitami definujícími AIDS (kromě plicní TBC);
   3. NEBO po podání antiretrovirové terapie během posledních 90 dnů
   4. NEBO když jste během posledních 90 dnů dostali perorální nebo intravenózní antimykotikum.
8. Účast v jiné klinické studii/klinických studiích s hodnocenou látkou/látkami během 8 týdnů před zahájením studie.
9. Významná srdeční arytmie vyžadující medikaci nebo QT interval na EKG > 500 ms na screeningovém EKG.
10. Subjekty s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, tyreotoxikózou
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během studie nebo do 1 měsíce po ukončení léčby

12. Diabetes Mellitus

    Specifická léčba

13. Dříve léčený linezolidem.
14. Známá alergie nebo intolerance na linezolid.
15. Současné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) nebo předchozí použití do 1 měsíce od screeningu.
16. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému užívání serotonergních látek včetně antidepresiv SSRI/SNRI nebo předchozímu použití během 3 dnů po screeningu, protože subjekty užívající tyto látky a linezolid jsou vystaveny riziku serotoninového syndromu.

17. Léčba jakýmkoli léčivem aktivním proti M. tb během 3 měsíců před 1. dnem (včetně, ale bez omezení na ně, isoniazidu, ethambutolu, amikacinu, bedachilinu, klofaziminu, cykloserinu, fluorochinolonů, rifabutinu, rifampicinu, streptomycinu, kanamycinu, kyseliny para-aminosalicylové, rifapentinu pyrazinamid, thioacetazon, kapreomycin, thioamidy, metronidazol).

    Na základě laboratorních abnormalit:

18. Subjekty s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007):

    1. kreatinin stupeň 2 nebo vyšší [>1,5 x horní hranice normálu (ULN)];
    2. hladina hemoglobinu <8,0 gm/dl;
    3. počet krevních destiček <80 000/mm3;
    4. absolutní počet neutrofilů <1000/mm3
    5. hladiny sérového draslíku, sérového hořčíku a vápníku (upravené na albumin) nižší než spodní hranice normálních hodnot pro laboratoř;
    6. aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN), která má být vyloučena;
    7. alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN), který má být vyloučen;
    8. alkalická fosfatáza (ALP) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) musí být projednán se sponzorským lékařským monitorem a schválen jím;
    9. celkový bilirubin stupeň 3 nebo vyšší (≥ 2,0 x ULN nebo ≥ 1,50 x ULN, je-li doprovázen jakýmkoli zvýšením jiných jaterních funkčních testů), který má být vyloučen, stupeň 2 (≥ 1,50 x ULN nebo ≥ 1,25 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením v jiných testech jaterních funkcí) musí být projednány a schváleny sponzorským lékařským monitorem;

Jakákoli laboratorní hodnota, která vylučuje subjekt, může být pro potvrzení způsobilosti opakována.

Musí být splněna všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení. Pokud žádná proměnná/hodnota není mimo rozsahy přijatelnosti, ale pokud se více hodnot blíží limitům a/nebo kdykoli má zkoušející důvod se domnívat, že by se mohl vyskytnout zdravotní problém (jiný než TBC), měl by být zápis pouze zvážit po projednání případu s lékařským monitorem sponzora.