Et fase 2-forsøg til evaluering af Linezolids effektivitet og sikkerhed hos tuberkulosepatienter. (LIN-CL001)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive randomiseret.

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer.
2. Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 75 år inklusive.
3. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 35 og 100 kg, inklusive.

4. Lægemiddelfølsom lungetuberkulose (TB) bestemt ved testning på det af forsøget udpegede laboratorium: M.tb positiv og rifampicinfølsom ved molekylær test (f.eks. GeneXpert eller Hain) og sputumudstrygningspositiv lunge-TB ved direkte mikroskopi for syrefaste baciller (mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).

   1. enten nydiagnosticeret ELLER
   2. ubehandlet i mindst 3 år efter helbredelse fra en tidligere episode (personen kan give en historie med helbredelse og tidligere behandling); OG
   3. Tidligere TB-behandling skal seponeres i henhold til eksklusionskriterier 17.
5. Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse stemmer overens med TB.
6. Evne til at producere en tilstrækkelig mængde sputum som estimeret ud fra en screening af Coached Spot Sputum Prøvevurdering (estimeret 10 ml eller mere produktion natten over).
7. Være i ikke-fertil alder eller bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor:

Ikke-fertilitet:

1. Subjekt - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuel afholdenhed; ELLER
2. Kvinde/seksuel partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder; ELLER
3. Mandlig forsøgsperson/seksualpartner - vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening;

Effektive præventionsmetoder:

En dobbelt præventionsmetode bør anvendes som følger:

1. Dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte 2 af følgende: et kondom til mænd, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom (kondomer til mænd og kvinder bør ikke bruges sammen); ELLER
2. Barrieremetode (en af ​​ovenstående) kombineret med hormonbaserede svangerskabsforebyggende midler eller en intrauterin enhed til den kvindelige subjekt/partner; OG
3. Er villige til at fortsætte med at praktisere en af ​​de ovennævnte præventionsmetoder under hele behandlingen og i 1 måned (både mandlige og kvindelige forsøgspersoner) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin eller seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil blive udelukket fra deltagelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier.

Medicinske kriterier

1. Beviser for klinisk signifikante (som vurderet af investigator), metaboliske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, pulmonale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller andre abnormiteter (andre end den indikation, der undersøges), inklusive malaria.

   En hurtig test for malaria kan udføres, hvis det er indiceret.

2. Dårlig almentilstand, hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter investigatorens skøn.
3. Klinisk signifikant evidens for ekstrathorakal TB (f. miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, slidgigt TB, TB meningitis), som vurderet af investigator.
4. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinske lægemidler eller relaterede stoffer.
5. Kendt eller formodet aktuelt alkohol- og/eller stofmisbrug (positiv urinmedicinsk screening) eller historie herom inden for de seneste 2 år, hvilket efter efterforskerens mening er tilstrækkeligt til at kompromittere forsøgspersonens sikkerhed og/eller samarbejde.
6. En historie med anfald eller risikofaktorer for anfald.

7. For HIV-smittede forsøgspersoner:

   1. med et CD4+-tal <250 celler/μL;
   2. med en AIDS-definerende opportunistisk infektion eller maligniteter (undtagen lunge-TB);
   3. ELLER have modtaget antiretroviral terapi inden for de sidste 90 dage
   4. ELLER have modtaget oral eller intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage.
8. At have deltaget i andre kliniske undersøgelser med forsøgsmiddel/er inden for 8 uger før forsøgets start.
9. Betydelig hjertearytmi, der kræver medicin eller QT-interval på EKG >500 msek på screening-EKG.
10. Personer med ukontrolleret hypertension, fæokromocytom, thyrotoksikose
11. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 1 måned efter behandlingens ophør

12. Diabetes mellitus

    Specifikke behandlinger

13. Har tidligere fået behandling med linezolid.
14. Kendt allergi eller intolerance over for linezolid.
15. Samtidig brug af monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller tidligere brug inden for 1 måned efter screening.
16. Samtidig brug af serotonerge midler inklusive SSRI/SNRI antidepressiva eller tidligere brug inden for 3 dage efter screening bør undgås, hvis det er muligt, da forsøgspersoner på disse midler og linezolid er i risiko for serotonergt syndrom.

17. Behandling med et hvilket som helst lægemiddel, der er aktivt mod M.tb inden for 3 måneder før dag 1 (herunder, men ikke begrænset til, isoniazid, ethambutol, amikacin, bedaquilin, clofazimin, cycloserin, fluoroquinoloner, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-amino-rifasalicylsyre pyrazinamid, thioacetazon, capreomycin, thioamider, metronidazol).

    Baseret på laboratorieabnormiteter:

18. Forsøgspersoner med følgende toksicitet ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller højere [>1,5 x øvre normalgrænse (ULN)];
    2. hæmoglobinniveau på <8,0 g/dL;
    3. blodpladetal <80.000/mm3;
    4. absolut neutrofiltal <1000/mm3
    5. serumkalium, serummagnesium og calcium (korrigeret for albumin) niveauer mindre end den nedre grænse for normalen for laboratoriet;
    6. aspartataminotransferase (AST) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    7. alaninaminotransferase (ALT) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    8. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor;
    9. total bilirubin grad 3 eller højere (≥2,0 x ULN eller ≥1,50 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver), skal udelukkes, grad 2 (≥1,50 x ULN eller ≥1,25 x ULN, når det ledsages af en stigning i anden leverfunktionstest) skal diskuteres med og godkendes af sponsorens medicinske monitor;

Enhver laboratorieværdi, der udelukker forsøgspersonen, kan gentages for at bekræfte berettigelsen.

Alle inklusions- og ingen eksklusionskriterier skal være opfyldt. Hvis ingen enkelt variabel/værdi er uden for acceptabilitetsintervallerne, men når flere værdier er tæt på grænserne og/eller når som helst investigator har grund til at formode, at der kan være et helbredsproblem (andre end TB), bør tilmelding kun ske. overvejes efter at have drøftet sagen med sponsorens lægemonitor.