Een fase 2-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van linezolid bij tuberculosepatiënten te evalueren. (LIN-CL001)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om gerandomiseerd te worden.

1. Zorg voor schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle procesgerelateerde procedures.
2. Man of vrouw, tussen 18 en 75 jaar oud.
3. Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen 35 en 100 kg, inclusief.

4. Geneesmiddelgevoelige longtuberculose (tbc) bepaald door testen in het voor de studie aangewezen laboratorium: M.tb-positief en rifampicinegevoelig op moleculaire test (bijv. GeneXpert of Hain) en sputumuitstrijkje-positieve longtuberculose op directe microscopie voor zuurvaste bacillen (minstens 1+ op de IUATLD/WHO-schaal).

   1. ofwel nieuw gediagnosticeerd OF
   2. onbehandeld gedurende ten minste 3 jaar na genezing van een eerdere episode (proefpersoon kan een geschiedenis van genezing en eerdere behandeling geven); EN
   3. Eerdere tbc-behandeling moet worden stopgezet volgens uitsluitingscriteria 17.
5. Een thoraxfoto die naar de mening van de onderzoeker consistent is met tbc.
6. Vermogen om voldoende sputumvolume te produceren, zoals geschat op basis van een screening Coached Spot Sputum Sample-beoordeling (geschatte productie van 10 ml of meer 's nachts).
7. Niet vruchtbaar zijn of gebruik maken van effectieve anticonceptiemethoden, zoals hieronder gedefinieerd:

Niet-vruchtbaar potentieel:

1. Onderwerp - niet heteroseksueel actief of beoefent seksuele onthouding; OF
2. Vrouwelijke proefpersoon/seksuele partner - bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders en/of hysterectomie of is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden; OF
3. Man Proefpersoon/seksuele partner - gevasectomeerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie ondergaan;

Effectieve anticonceptiemethoden:

Een dubbele anticonceptiemethode moet als volgt worden gebruikt:

1. Dubbele barrièremethode die 2 van de volgende kan omvatten: een mannencondoom, pessarium, pessarium of vrouwencondoom (mannen- en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt); OF
2. Barrièremethode (een van bovenstaande) gecombineerd met anticonceptiva op basis van hormonen of een spiraaltje voor de vrouw Proefpersoon/partner; EN
3. Bereid zijn om een ​​van de bovengenoemde anticonceptiemethoden te blijven gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 maand (zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen) na de laatste dosis studiemedicatie of stopzetting van de studiemedicatie in geval van voortijdige stopzetting.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen worden uitgesloten van deelname als ze aan een van de volgende criteria voldoen.

Medische criteria

1. Bewijs van klinisch significante (zoals beoordeeld door de onderzoeker), metabole, gastro-intestinale, cardiovasculaire, musculoskeletale, oftalmologische, pulmonale, neurologische, psychiatrische of endocriene ziekten, maligniteiten of andere afwijkingen (anders dan de indicatie die wordt onderzocht), waaronder malaria.

   Indien geïndiceerd kan een sneltest op malaria worden uitgevoerd.

2. Slechte algemene toestand waarbij enige vertraging in de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker niet kan worden getolereerd.
3. Klinisch significant bewijs van extrathoracale tuberculose (bijv. miliaire tuberculose, abdominale tuberculose, urogenitale tuberculose, osteoartritische tuberculose, tuberculose-meningitis), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
4. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de geneesmiddelen voor onderzoek of aanverwante stoffen.
5. Bekend of vermoed actueel alcohol- en/of drugsmisbruik (positieve urinedrugscreening) of geschiedenis daarvan in de afgelopen 2 jaar dat naar de mening van de Onderzoeker voldoende is om de veiligheid en/of medewerking van de Proefpersoon in gevaar te brengen.
6. Een voorgeschiedenis van toevallen of risicofactoren voor toevallen.

7. Voor HIV-geïnfecteerde proefpersonen:

   1. met een CD4+-telling <250 cellen/μL;
   2. met een AIDS-definiërende opportunistische infectie of maligniteiten (behalve longtuberculose);
   3. OF in de afgelopen 90 dagen antiretrovirale medicatie hebben gekregen
   4. OF in de afgelopen 90 dagen orale of intraveneuze antischimmelmedicatie hebben gekregen.
8. Deelgenomen hebben aan andere klinische studies met onderzoeksagent(en) binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de studie.
9. Significante hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is of QT-interval op ECG >500 msec bij screening-ECG.
10. Proefpersonen met ongecontroleerde hypertensie, feochromocytoom, thyreotoxicose
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn een kind te verwekken tijdens het onderzoek of binnen 1 maand na stopzetting van de behandeling

12. Suikerziekte

    Specifieke behandelingen

13. Eerder behandeld met linezolid.
14. Bekende allergie of intolerantie voor linezolid.
15. Gelijktijdig gebruik van monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of eerder gebruik binnen 1 maand na screening.
16. Gelijktijdig gebruik van serotonerge middelen, waaronder SSRI/SNRI-antidepressiva, of eerder gebruik binnen 3 dagen na screening moet indien mogelijk worden vermeden, aangezien proefpersonen die deze middelen en linezolid gebruiken een risico lopen op het serotoninesyndroom.

17. Behandeling met een geneesmiddel dat actief is tegen M.tb binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1 (inclusief maar niet beperkt tot isoniazide, ethambutol, amikacine, bedaquiline, clofazimine, cycloserine, fluorchinolonen, rifabutine, rifampicine, streptomycine, kanamycine, para-aminosalicylzuur, rifapentine pyrazinamide, thioacetazon, capreomycine, thioamiden, metronidazol).

    Op basis van laboratoriumafwijkingen:

18. Proefpersonen met de volgende toxiciteiten bij screening, zoals gedefinieerd door de verbeterde Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) volwassen toxiciteitstabel (november 2007):

    1. creatininegraad 2 of hoger [>1,5 x bovengrens van normaal (ULN)];
    2. hemoglobinegehalte van <8,0 gm/dL;
    3. aantal bloedplaatjes <80.000/mm3;
    4. absoluut aantal neutrofielen <1000/mm3
    5. serum kalium, serum magnesium en calcium (gecorrigeerd voor albumine) niveaus lager dan de ondergrens van normaal voor het laboratorium;
    6. aspartaataminotransferase (AST) graad 3 of hoger (≥3,0 x ULN) uitgesloten;
    7. alanineaminotransferase (ALAT) graad 3 of hoger (≥3,0 x ULN) uit te sluiten;
    8. alkalische fosfatase (ALP) graad 4 (>8,0 x ULN) moet worden uitgesloten, graad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) moet worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor;
    9. totaal bilirubine graad 3 of hoger (≥ 2,0 x ULN, of ≥ 1,50 x ULN indien vergezeld van enige verhoging van andere leverfunctietesten) om uit te sluiten, graad 2 (≥ 1,50 x ULN, of ≥ 1,25 x ULN indien vergezeld van enige verhoging bij een andere leverfunctietest) moet worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor;

Elke laboratoriumwaarde die de proefpersoon uitsluit, kan worden herhaald om te bevestigen dat hij in aanmerking komt.

Aan alle opname- en geen uitsluitingscriteria moet worden voldaan. Als geen enkele variabele/waarde buiten het bereik van aanvaardbaarheid valt, maar als meerdere waarden dicht bij de limieten liggen en/of wanneer de onderzoeker reden heeft om te vermoeden dat er mogelijk een gezondheidsprobleem is (anders dan tuberculose), dient inschrijving alleen plaats te vinden overwogen na bespreking van de zaak met de medische monitor van de sponsor.