En fas 2-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Linezolid hos tuberkulospatienter. (LIN-CL001)

Inklusionskriterier:

Försökspersonerna måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att bli randomiserade.

1. Ge skriftligt, informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade procedurer.
2. Man eller kvinna, mellan 18 och 75 år inklusive.
3. Kroppsvikt (i lätta kläder och utan skor) mellan 35 och 100 kg, inklusive.

4. Läkemedelskänslig lungtuberkulos (TB) fastställd genom testning vid det utsedda laboratoriet: M.tb-positiv och rifampicinkänslig vid molekylärt test (t.ex. GeneXpert eller Hain) och sputumutstrykspositiv lung-TB på direktmikroskopi för syrafasta baciller (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalan).

   1. antingen nydiagnostiserat ELLER
   2. obehandlad i minst 3 år efter bot från en tidigare episod (försökspersonen kan ge en historia av bot och tidigare behandling); OCH
   3. Tidigare TB-behandling måste avbrytas enligt uteslutningskriterier 17.
5. En lungröntgen som enligt utredaren stämmer överens med TB.
6. Förmåga att producera en adekvat volym av sputum som uppskattats från en screening Coached Spot Sputum Provbedömning (uppskattad 10 ml eller mer produktion över natten).
7. Vara i icke-fertil ålder eller använda effektiva preventivmetoder, enligt definitionen nedan:

Icke barnafödande potential:

1. Subjekt - inte heterosexuellt aktiv eller utövar sexuell avhållsamhet; ELLER
2. Kvinnlig försöksperson/sexpartner - bilateral ooforektomi, bilateral äggledarligation och/eller hysterektomi eller har varit postmenopausal utan mens under minst 12 månader i följd; ELLER
3. Manlig försöksperson/sexpartner - vasektomerad eller har genomgått en bilateral orkidektomi minst tre månader före screening;

Effektiva preventivmetoder:

En dubbel preventivmetod bör användas enligt följande:

1. Dubbelbarriärmetod som kan inkludera två av följande: en manlig kondom, diafragma, cervikal mössa eller kvinnlig kondom (mans- och kvinnokondomer ska inte användas tillsammans); ELLER
2. Barriärmetod (en av ovanstående) kombinerad med hormonbaserade preventivmedel eller en intrauterin enhet för den kvinnliga personen/partnern; OCH
3. Är villiga att fortsätta att praktisera någon av de ovan nämnda preventivmetoderna under hela behandlingen och i 1 månad (både manliga och kvinnliga försökspersoner) efter den sista dosen av studiemedicinering eller avbrytande av studiemedicinering i händelse av för tidig utsättning.

Exklusions kriterier:

Ämnen kommer att uteslutas från deltagande om de uppfyller något av följande kriterier.

Medicinska kriterier

1. Bevis på kliniskt signifikanta (enligt bedömningen av utredaren), metabola, gastrointestinala, kardiovaskulära, muskuloskeletala, oftalmologiska, pulmonella, neurologiska, psykiatriska eller endokrina sjukdomar, malignitet eller andra abnormiteter (annat än den indikation som studeras) inklusive malaria.

   Ett snabbt test för malaria kan utföras om så är indicerat.

2. Dåligt allmäntillstånd där någon försening av behandlingen inte kan tolereras enligt utredarens gottfinnande.
3. Kliniskt signifikanta bevis på extratorakal TB (t.ex. miliär TB, abdominal TB, urogenital TB, artros TB, TB meningit), enligt bedömningen av utredaren.
4. Historik med allergi eller överkänslighet mot någon av studiens undersökningsläkemedel eller relaterade substanser.
5. Känt eller misstänkt pågående alkohol- och/eller drogmissbruk (positiv urindrogscreening) eller historia därav under de senaste 2 åren, vilket enligt utredarens åsikt är tillräckligt för att äventyra patientens säkerhet och/eller samarbete.
6. En historia av anfall eller riskfaktorer för anfall.

7. För HIV-infekterade försökspersoner:

   1. med ett CD4+-antal <250 celler/μL;
   2. med en AIDS-definierande opportunistisk infektion eller maligniteter (förutom lung-TB);
   3. ELLER har fått antiretroviral terapimedicin inom de senaste 90 dagarna
   4. ELLER har fått oral eller intravenös svampdödande medicin inom de senaste 90 dagarna.
8. Att ha deltagit i andra kliniska studier med prövningsmedel inom 8 veckor före försöksstart.
9. Signifikant hjärtarytmi som kräver medicinering eller QT-intervall på EKG >500 msek på screening-EKG.
10. Patienter med okontrollerad hypertoni, feokromocytom, tyreotoxikos
11. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller planerar att bli gravida under studien eller inom 1 månad efter avslutad behandling

12. Diabetes mellitus

    Specifika behandlingar

13. Har tidigare fått behandling med linezolid.
14. Känd allergi eller intolerans mot linezolid.
15. Samtidig användning av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller tidigare användning inom 1 månad efter screening.
16. Samtidig användning av serotonerga medel inklusive SSRI/SNRI-antidepressiva medel eller tidigare användning inom 3 dagar efter screening bör undvikas om möjligt eftersom försökspersoner på dessa medel och linezolid löper risk för serotonergt syndrom.

17. Behandling med något läkemedel som är aktivt mot M.tb inom 3 månader före dag 1 (inklusive men inte begränsat till isoniazid, etambutol, amikacin, bedaquilin, klofazimin, cykloserin, fluorokinoloner, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-amino-rifasalicylsyra, para-aminorifsalicylsyra pyrazinamid, tioacetazon, capreomycin, tioamider, metronidazol).

    Baserat på laboratorieavvikelser:

18. Försökspersoner med följande toxicitet vid screening enligt definitionen av den förbättrade avdelningen för mikrobiologi och infektionssjukdomar (DMID) toxicitetstabell för vuxna (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller högre [>1,5 x övre normalgräns (ULN)];
    2. hemoglobinnivå <8,0 g/dL;
    3. trombocytantal <80 000/mm3;
    4. absolut antal neutrofiler <1000/mm3
    5. serumkalium, serummagnesium och kalcium (korrigerat för albumin) nivåer som är lägre än den nedre normalgränsen för laboratoriet;
    6. aspartataminotransferas (AST) grad 3 eller högre (≥3,0 x ULN) ska uteslutas;
    7. alaninaminotransferas (ALT) grad 3 eller högre (≥3,0 x ULN) ska uteslutas;
    8. alkaliskt fosfatas (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) ska uteslutas, grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) måste diskuteras med och godkännas av Sponsor Medical Monitor;
    9. total bilirubin grad 3 eller högre (≥2,0 x ULN, eller ≥1,50 x ULN när det åtföljs av någon ökning av andra leverfunktionstest) ska uteslutas, grad 2 (≥1,50 x ULN, eller ≥1,25 x ULN när de åtföljs av någon ökning i andra leverfunktionstest) måste diskuteras med och godkännas av Sponsor Medical Monitor;

Alla laboratorievärden som utesluter försökspersonen kan upprepas för att bekräfta valbarhet.

Alla kriterier för inkludering och inga uteslutningar måste uppfyllas. Om ingen enskild variabel/värde ligger utanför acceptansintervallen, men när flera värden ligger nära gränserna och/eller när utredaren har anledning att misstänka att det kan finnas ett hälsoproblem (annat än TB), bör inskrivning endast ske. övervägas efter att ha diskuterat ärendet med sponsorns medicinska monitor.