Uno studio di fase 2 per valutare l'efficacia e la sicurezza del linezolid nei pazienti affetti da tubercolosi. (LIN-CL001)

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere randomizzati.

1. Fornire il consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio.
2. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi.
3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 35 e 100 kg inclusi.

4. Tubercolosi polmonare (TB) farmaco-sensibile determinata mediante test presso il laboratorio designato per lo studio: M.tb positivo e rifampicina sensibile al test molecolare (ad es. GeneXpert o Hain) e tubercolosi polmonare positiva allo striscio dell'espettorato alla microscopia diretta per bacilli acidoresistenti (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO).

   1. o di nuova diagnosi OPPURE
   2. non trattato per almeno 3 anni dopo la guarigione da un episodio precedente (il soggetto può fornire una storia di cura e trattamento precedente); E
   3. Il precedente trattamento per la tubercolosi deve essere interrotto secondo i criteri di esclusione 17.
5. Una radiografia del torace che secondo l'investigatore è coerente con la tubercolosi.
6. Capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da una valutazione del campione di espettorato spot coached di screening (produzione stimata di 10 ml o più durante la notte).
7. Essere in età non fertile o utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite, come definito di seguito:

Potenziale non fertile:

1. Soggetto - non eterosessuale attivo o pratica l'astinenza sessuale; O
2. Soggetto di sesso femminile/partner sessuale - ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale e/o isterectomia o è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi; O
3. Soggetto di sesso maschile/partner sessuale - vasectomizzato o sottoposto a orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening;

Metodi contraccettivi efficaci:

Deve essere usato un doppio metodo contraccettivo come segue:

1. Metodo a doppia barriera che può includere 2 dei seguenti elementi: preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile (i preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme); O
2. Metodo di barriera (uno dei precedenti) combinato con contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per il soggetto/partner di sesso femminile; E
3. Sono disposti a continuare a praticare uno dei metodi di controllo delle nascite sopra menzionati durante il trattamento e per 1 mese (soggetti sia maschi che femmine) dopo l'ultima dose del farmaco in studio o l'interruzione del farmaco in studio in caso di interruzione prematura.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dalla partecipazione se soddisfano uno dei seguenti criteri.

Criteri medici

1. Evidenza di malattie clinicamente significative (secondo il giudizio dello sperimentatore), metaboliche, gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletriche, oftalmologiche, polmonari, neurologiche, psichiatriche o endocrine, tumori maligni o altre anomalie (diverse dall'indicazione studiata), inclusa la malaria.

   Se indicato, può essere eseguito un test rapido per la malaria.

2. Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
3. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (ad es. tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), a giudizio dello sperimentatore.
4. Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei medicinali sperimentali dello studio o sostanze correlate.
5. Abuso attuale noto o sospetto di alcol e/o droghe (screening positivo per droghe nelle urine) o storia dello stesso negli ultimi 2 anni che è, a parere dell'investigatore, sufficiente a compromettere la sicurezza e/o la cooperazione del soggetto.
6. Una storia di convulsioni o fattori di rischio per convulsioni.

7. Per soggetti con infezione da HIV:

   1. avere una conta di CD4+ <250 cellule/μL;
   2. con un'infezione opportunistica o tumori maligni che definiscono l'AIDS (eccetto la tubercolosi polmonare);
   3. OPPURE aver ricevuto una terapia antiretrovirale negli ultimi 90 giorni
   4. OPPURE aver ricevuto farmaci antifungini per via orale o endovenosa negli ultimi 90 giorni.
8. Aver partecipato ad altri studi clinici con uno o più agenti sperimentali nelle 8 settimane precedenti l'inizio della sperimentazione.
9. Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci o intervallo QT all'ECG >500 msec all'ECG di screening.
10. Soggetti con ipertensione incontrollata, feocromocitoma, tireotossicosi
11. Donne in gravidanza o in allattamento o che stanno pianificando di concepire un bambino durante lo studio o entro 1 mese dall'interruzione del trattamento

12. Diabete mellito

    Trattamenti specifici

13. Trattamento precedentemente ricevuto con linezolid.
14. Allergia o intolleranza nota al linezolid.
15. Uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) o uso precedente entro 1 mese dallo screening.
16. L'uso concomitante di agenti serotoninergici inclusi gli antidepressivi SSRI/SNRI o l'uso precedente entro 3 giorni dallo screening deve essere evitato se possibile poiché i soggetti che assumono questi agenti e linezolid sono a rischio di sindrome serotoninergica.

17. Trattamento con qualsiasi farmaco attivo contro M.tb entro 3 mesi prima del giorno 1 (inclusi ma non limitati a isoniazide, etambutolo, amikacina, bedaquilina, clofazimina, cicloserina, fluorochinoloni, rifabutina, rifampicina, streptomicina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina , pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, tioammidi, metronidazolo).

    Basato su anomalie di laboratorio:

18. Soggetti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007):

    1. creatinina di grado 2 o superiore [>1,5 x limite superiore della norma (ULN)];
    2. livello di emoglobina <8,0 gm/dL;
    3. conta piastrinica <80.000/mm3;
    4. conta assoluta dei neutrofili <1000/mm3
    5. livelli sierici di potassio, magnesio sierico e calcio (corretti per l'albumina) inferiori al limite inferiore della norma per il laboratorio;
    6. aspartato aminotransferasi (AST) di grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN) da escludere;
    7. alanina aminotransferasi (ALT) di grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN) da escludere;
    8. fosfatasi alcalina (ALP) di grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, il grado 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) deve essere discusso e approvato dallo Sponsor Medical Monitor;
    9. bilirubina totale di grado 3 o superiore (≥2,0 x ULN o ≥1,50 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) da escludere, grado 2 (≥1,50 x ULN o ≥1,25 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) deve essere discusso e approvato dallo Sponsor Medical Monitor;

Qualsiasi valore di laboratorio che escluda il Soggetto può essere ripetuto per confermare l'idoneità.

Tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione devono essere soddisfatti. Se nessuna singola variabile/valore è al di fuori degli intervalli di accettabilità, ma quando più valori sono vicini ai limiti e/o ogni volta che lo sperimentatore ha motivo di sospettare che potrebbe esserci un problema di salute (diverso dalla tubercolosi), l'arruolamento dovrebbe essere preso in considerazione dopo aver discusso il caso con il monitor medico dello sponsor.