Un ensayo de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad de linezolid en pacientes con tuberculosis. (LIN-CL001)

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser aleatorizados.

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo.
2. Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años inclusive.
3. Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 35 y 100 kg, inclusive.

4. Tuberculosis (TB) pulmonar sensible a los medicamentos determinada mediante pruebas en el laboratorio designado para el ensayo: M.tb positivo y sensible a la rifampicina en la prueba molecular (p. GeneXpert o Hain) y tuberculosis pulmonar con frotis de esputo positivo en microscopía directa para bacilos acidorresistentes (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS).

   1. ya sea recién diagnosticado O
   2. sin tratamiento durante al menos 3 años después de la curación de un episodio anterior (el sujeto puede proporcionar antecedentes de curación y tratamiento previo); Y
   3. El tratamiento previo de TB debe suspenderse según los criterios de exclusión 17.
5. Una radiografía de tórax que, a juicio del Investigador, es compatible con TB.
6. Capacidad para producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una evaluación de muestra de esputo puntual guiada por detección (producción estimada de 10 ml o más durante la noche).
7. No estar en edad fértil o usar métodos efectivos de control de la natalidad, como se define a continuación:

Potencial no fértil:

1. Sujeto - no heterosexualmente activo ni practica la abstinencia sexual; O
2. Mujer Sujeto/pareja sexual - ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía o posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos; O
3. Sujeto masculino/pareja sexual: vasectomizado o se le ha realizado una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección;

Métodos efectivos de control de la natalidad:

Un método anticonceptivo doble debe usarse de la siguiente manera:

1. Método de doble barrera que puede incluir 2 cualquiera de los siguientes: un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino (los condones masculino y femenino no deben usarse juntos); O
2. Método de barrera (uno de los anteriores) combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para el Sujeto femenino/pareja; Y
3. Están dispuestos a continuar practicando uno de los métodos anticonceptivos mencionados anteriormente durante todo el tratamiento y durante 1 mes (sujetos masculinos y femeninos) después de la última dosis del medicamento del estudio o la interrupción del medicamento del estudio en caso de interrupción prematura.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos de la participación si cumplen con alguno de los siguientes criterios.

Criterios Médicos

1. Evidencia de enfermedades clínicamente significativas (a juicio del investigador), metabólicas, gastrointestinales, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas, malignidad u otras anomalías (diferentes a la indicación en estudio), incluida la malaria.

   Si está indicado, se puede realizar una prueba rápida para la malaria.

2. Mal estado general en el que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
3. Evidencia clínicamente significativa de TB extratorácica (p. tuberculosis miliar, tuberculosis abdominal, tuberculosis urogenital, tuberculosis osteoartrítica, meningitis por tuberculosis), a juicio del investigador.
4. Historial de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los Medicamentos en Investigación del estudio o sustancias relacionadas.
5. Abuso actual de alcohol y/o drogas conocido o sospechado (prueba de detección de drogas en orina positiva) o historial del mismo en los últimos 2 años que, en opinión del Investigador, es suficiente para comprometer la seguridad y/o la cooperación del Sujeto.
6. Antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

7. Para sujetos infectados por el VIH:

   1. tener un recuento de CD4+ <250 células/μL;
   2. con una infección oportunista definitoria de SIDA o neoplasias malignas (excepto tuberculosis pulmonar);
   3. O haber recibido medicación de terapia antirretroviral en los últimos 90 días
   4. O haber recibido medicación antimicótica oral o intravenosa en los últimos 90 días.
8. Haber participado en otro(s) estudio(s) clínico(s) con agente(s) en investigación dentro de las 8 semanas previas al inicio del ensayo.
9. Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación o intervalo QT en el ECG >500 mseg en el ECG de detección.
10. Sujetos con hipertensión no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis
11. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o que planean concebir un hijo durante el estudio o dentro de 1 mes de la interrupción del tratamiento

12. diabetes mellitus

    Tratamientos Específicos

13. Previamente recibió tratamiento con linezolid.
14. Alergia o intolerancia conocida a linezolid.
15. Uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o uso previo dentro del mes anterior a la selección.
16. Si es posible, se debe evitar el uso concomitante de agentes serotoninérgicos, incluidos los antidepresivos ISRS/IRSN o el uso previo dentro de los 3 días previos a la selección, ya que los sujetos que toman estos agentes y linezolid tienen riesgo de síndrome serotoninérgico.

17. Tratamiento con cualquier fármaco activo contra M.tb en los 3 meses anteriores al Día 1 (incluidos, entre otros, isoniazida, etambutol, amikacina, bedaquilina, clofazimina, cicloserina, fluoroquinolonas, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, kanamicina, ácido para-aminosalicílico, rifapentina , pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, tioamidas, metronidazol).

    Basado en anomalías de laboratorio:

18. Sujetos con las siguientes toxicidades en la selección según lo definido por la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID) (noviembre de 2007):

    1. creatinina de grado 2 o superior [>1,5 x límite superior normal (LSN)];
    2. nivel de hemoglobina de <8.0 gm/dL;
    3. recuento de plaquetas <80.000/mm3;
    4. recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3
    5. niveles séricos de potasio, magnesio y calcio séricos (corregidos por albúmina) por debajo del límite inferior normal para el laboratorio;
    6. aspartato aminotransferasa (AST) de grado 3 o superior (≥3,0 x ULN) para ser excluido;
    7. alanina aminotransferasa (ALT) de grado 3 o superior (≥3,0 x ULN) para ser excluido;
    8. fosfatasa alcalina (ALP) de grado 4 (>8,0 x ULN) para ser excluida, grado 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) debe ser discutido y aprobado por el Monitor Médico Patrocinador;
    9. bilirrubina total grado 3 o superior (≥2,0 x ULN, o ≥1,50 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática) para ser excluido, grado 2 (≥1,50 x ULN, o ≥1,25 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otra prueba de función hepática) debe ser discutido y aprobado por el Monitor Médico Patrocinador;

Cualquier valor de laboratorio que excluya al Sujeto puede repetirse para confirmar la elegibilidad.

Se deben cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Si ninguna variable/valor individual está fuera de los rangos de aceptabilidad, pero cuando múltiples valores están cerca de los límites y/o siempre que el investigador tenga motivos para sospechar que podría haber un problema de salud (que no sea TB), la inscripción solo debe ser considerado después de discutir el caso con el monitor médico del patrocinador.