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Immunothérapie des récepteurs des lymphocytes T ciblant l'E6 du VPH-16 pour les cancers associés au VPH

7 août 2017 mis à jour par: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase I/II sur la thérapie génique des récepteurs des lymphocytes T ciblant l'E6 du VPH-16 pour les cancers associés au VPH

Arrière-plan:

La branche de chirurgie du National Cancer Institute (NCI) a mis au point une thérapie expérimentale pour le traitement des patients atteints de cancer qui consiste à prélever des globules blancs du patient, à les cultiver en laboratoire en grand nombre, à modifier génétiquement ces cellules spécifiques avec un type de virus (rétrovirus ) pour attaquer uniquement les cellules tumorales, puis redonner les cellules au patient. Ce type de thérapie est appelé transfert de gènes. Les chercheurs veulent tester cela sur les cancers associés au virus du papillome humain (VPH).

Objectif:

- Le but de cette étude est de déterminer un nombre sûr de ces cellules à infuser et de voir si ces cellules particulières de lutte contre les tumeurs (Anti-HPV E6) peuvent réduire les tumeurs associées au VPH et tester la toxicité de ce traitement.

Admissibilité:

- Adultes âgés de 18 à 66 ans atteints d'un cancer associé au VPH-16.

Conception:

  • Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique des National Institutes of Health (NIH) et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire
  • Leucaphérèse : si les patients répondent à toutes les exigences de l'étude, ils subiront une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs afin de fabriquer les cellules anti-HPV E6. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}
  • Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patientes seront admises à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules anti HPV E6 et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.

Suivi : les patients reviendront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des analyses environ tous les 1 à 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois à 1 an tant que leurs tumeurs se rétractent. . Les visites de suivi prennent jusqu'à 2 jours.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

ARRIÈRE-PLAN:

  • Les cancers métastatiques ou réfractaires/récidivants du papillomavirus humain (HPV)-16+ (cancers du col de l'utérus, de la vulve, du vagin, du pénis, de l'anus et de l'oropharynx) sont incurables et mal palliés par les thérapies standard.
  • Les cancers HPV-16+ expriment constitutivement l'oncoprotéine HPV-16 E6, qui est absente des tissus humains sains.
  • L'administration de lymphocytes T modifiés par le gène du récepteur des lymphocytes T (TCR) peut induire des réponses tumorales objectives dans certaines tumeurs malignes.
  • Les cellules T génétiquement modifiées avec un TCR ciblant HPV-16 E6 (E6 TCR) affichent une réactivité spécifique contre le sérotype d'antigène leucocytaire humain dans le groupe de sérotype HLA-A A (HLA-A2+), les cellules cibles HPV-16+.

OBJECTIFS:

Objectif principal

  • Déterminer une dose sûre d'administration de lymphocytes T autologues transduits avec un TCR anti-HPV-16 E6 et de l'aldesleukine à des patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais lymphodéplétif.
  • Déterminer le taux de réponse tumorale objective (réponse complète ou partielle) et la durée chez les patients atteints de cancers métastatiques ou récurrents/réfractaires au VPH-16+ traités avec ce régime.

ADMISSIBILITÉ:

  • Patients âgés de 18 ans ou plus et de 70 ans ou moins atteints d'un cancer HPV-16+ métastatique ou réfractaire/récidivant.
  • Un traitement systémique de première ligne préalable est nécessaire sauf si le patient refuse le traitement standard.
  • Les patients doivent être HLA-A 02:01 positifs.

CONCEPTION:

  • Les patients recevront un régime préparatoire non myéloablatif de cyclophosphamide et de fludarabine
  • Au jour 0, les patients recevront des lymphocytes transduits, puis commenceront l'aldesleukine à haute dose
  • L'étude commencera par une escalade de dose de phase I. Une fois la dose cellulaire maximale tolérée (DMT) déterminée, les patients seront inscrits à la phase II de l'étude.
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après le traitement, puis environ tous les 1 à 6 mois jusqu'à progression de la maladie
  • Suite à une phase d'escalade de dose de 9 à 18 patients, initialement 21 patients évaluables seront recrutés dans la phase II de l'étude. Si 0 à 1 des 21 patients présente une réponse clinique, aucun autre patient ne sera inscrit. Si 2 ou plus des 21 premiers patients évaluables inscrits ont une réponse clinique, l'accumulation se poursuivra jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inscrits. Le plafond d'acquisition sera fixé à 61 patients. À condition qu'environ 1 patient toutes les 6 semaines soit inscrit à cet essai, environ 4 ans peuvent être nécessaires pour accumuler le nombre maximum de patients.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION

  1. Cancer métastatique ou réfractaire/récidivant du virus du papillome humain (HPV-16+) mesurable (déterminé par hybridation in situ (ISH) ou un test basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)).
  2. Les patients doivent être positifs pour les antigènes leucocytaires humains (HLA-A) 02:01.
  3. Tous les patients doivent avoir reçu au préalable un traitement standard de première intention ou avoir refusé un traitement standard, et avoir été soit des non-répondeurs (maladie évolutive), soit avoir récidivé.
  4. Les patients avec 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles.
  5. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
  6. Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé.
  7. Disposé à signer une procuration durable
  8. Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
  9. Espérance de vie supérieure à 3 mois.
  10. Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude jusqu'à 4 mois après le traitement. Les patientes doivent être disposées à subir un test de dépistage du VPH-16 avant de tomber enceinte.
  11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.

  12. Sérologie :

    • Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et sont donc moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
    • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) et être négatif pour l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC).

  13. Hématologie:

    • Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1 000/mm^3 sans le soutien du filgrastim.
    • Globule blanc (WBC) supérieur ou égal à 3000/mm^3
    • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm^3
    • Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dL

  14. Chimie:

    • Sérum alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale
    • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dL
    • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL
  15. Plus de 4 semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent. Il existe des effets secondaires potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  2. Infections systémiques actives (par exemple : nécessitant un traitement anti-infectieux), troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures actives du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, comme en témoignent un test positif au thallium de stress ou un test comparable, un infarctus du myocarde, des arythmies cardiaques, une maladie obstructive ou maladie pulmonaire restrictive.
  3. Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  4. Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
  5. Corticothérapie systémique concomitante.
  6. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide ou à la fludarabine.
  7. Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques.
  8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) inférieure ou égale à 45 % testée. Les patients suivants subiront des évaluations cardiaques

un. arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ou

b. âge supérieur ou égal à 60 ans

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Immunothérapie des récepteurs des lymphocytes T
les patients recevront du cyclophosphamide et de la fludarabine suivis d'une perfusion du récepteur des cellules T E6 du virus du papillome humain (VPH), suivie d'une dose élevée d'aldesleukine
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 720 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) en 15 minutes environ toutes les 8 heures en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours (maximum de 15 doses).
Autres noms:
  • IL-2
Médicament: Fludarabine
Les patients recevront Fludarabine 25 mg/m^2/jour pendant 5 jours.
Autres noms:
  • Fludara
Médicament: Cyclophosphamide
Les patients recevront du cyclophosphamide 60 mg/kg/jour x 2 jours
Autres noms:
  • Cytoxane
Biologique: E6 TCR
Au jour 0, les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) pendant 20 à 30 minutes (entre 1 et 4 jours après la dernière dose de fludarabine)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD)
Délai: les participants ont été suivis pendant toute la durée du séjour à l'hôpital, en moyenne 3 semaines
La DMT est la dose la plus élevée à laquelle ≤ 1 patient sur 6 a présenté une toxicité limitant la dose (DLT) ou la dose la plus élevée étudiée si les DLT ne sont pas observées à l'un des niveaux de dose.
les participants ont été suivis pendant toute la durée du séjour à l'hôpital, en moyenne 3 semaines
Taux de réponse tumorale objective (réponse complète ou partielle)
Délai: 4 années
Le taux de réponse objective de la tumeur est défini comme le nombre de participants avec une réponse complète ou partielle selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.0. La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la somme LD de base.
4 années
Durée de la réponse
Délai: Jusqu'à un an
La durée de la réponse est mesurée à partir du moment où les critères de mesure sont remplis pour une réponse complète ou une réponse partielle (selon ce qui est enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle la maladie récurrente ou évolutive est objectivement documentée (en prenant comme référence pour la maladie évolutive les plus petites mesures enregistrées depuis le traitement commencé). La réponse est évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.0. La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la somme LD de base. La progression est une augmentation d'au moins 20% de la somme des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme de DL enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
Jusqu'à un an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves
Délai: 19 mois et 7 jours
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v3.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable menaçant le pronostic vital, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
19 mois et 7 jours
Nombre de participants avec une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: 19 mois et 7 jours
Une toxicité limitant la dose correspond à toutes les toxicités de grade 3 et plus, à l'exception de la myélosuppression, définie comme une lymphopénie, une neutropénie, une diminution de l'hémoglobine et une thrombocytopénie, en raison du régime de préparation de la chimiothérapie. Toxicités attendues de l'aldesleukine telles que définies dans les annexes 2 et 3 du protocole. Toxicités attendues de la chimiothérapie telles que définies dans la section Informations pharmaceutiques. Réactions d'hypersensibilité immédiates (à l'exclusion du bronchospasme symptomatique et de l'hypotension de grade 4) survenant dans les 2 heures suivant l'infusion de cellules (liées à l'infusion de cellules) qui sont réversibles à un grade 2 ou moins dans les 24 heures suivant l'administration de cellules avec un traitement standard. Fièvre de grade 3. Événements clairement liés à la maladie du patient.
19 mois et 7 jours
Pourcentage de cellules du groupe de différenciation 3 (CD3 +) qui sont des récepteurs de cellules T E6 Mémoire des cellules T circulantes chez les répondeurs et les non-répondeurs
Délai: Un mois après le traitement
Détection des lymphocytes T E6 TCR dans les échantillons de leucocytes du sang périphérique (PBL)/aphérèse des patients par cytométrie en flux.
Un mois après le traitement
Expression de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) par les cellules T circulantes du récepteur des cellules T E6 (TCR)
Délai: un mois après le traitement
Présence de PD-1 sur les lymphocytes circulants par cytométrie en flux un mois après le traitement.
un mois après le traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 octobre 2014

Achèvement primaire (Réel)

28 juin 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

28 juin 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 octobre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

30 octobre 2014

Première publication (Estimation)

2 novembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 septembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 août 2017

Dernière vérification

1 août 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 150005
  • 15-C-0005

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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