Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

T-cellereceptorimmunterapi rettet mod HPV-16 E6 for HPV-associerede kræftformer

7. august 2017 opdateret af: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Et fase I/II-studie af T-cellereceptorgenterapi rettet mod HPV-16 E6 for HPV-associerede kræftformer

Baggrund:

National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch har udviklet en eksperimentel terapi til behandling af patienter med cancer, der involverer at tage hvide blodlegemer fra patienten, dyrke dem i laboratoriet i stort antal, genetisk modificere disse specifikke celler med en type virus (retrovirus). ) kun at angribe tumorcellerne og derefter give cellerne tilbage til patienten. Denne type terapi kaldes genoverførsel. Forskere ønsker at teste dette på human papillomavirus (HPV)-associerede kræftformer.

Objektiv:

- Formålet med denne undersøgelse er at bestemme et sikkert antal af disse celler at infundere og se, om disse særlige tumorbekæmpende celler (Anti-HPV E6) kan skrumpe tumorer forbundet med HPV og teste toksiciteten af ​​denne behandling.

Berettigelse:

- Voksne i alderen 18-66 år med en HPV-16-associeret cancer.

Design:

  • Oparbejdningsstadiet: Patienter vil blive set som ambulant på National Institutes of Health (NIH) kliniske center og gennemgå en historie og fysisk undersøgelse, scanninger, røntgenbilleder, laboratorietests og andre tests efter behov
  • Leukaferese: Hvis patienterne opfylder alle kravene til undersøgelsen, vil de gennemgå leukaferese for at få hvide blodlegemer til at danne anti-HPV E6-cellerne. {Leukaferese er en almindelig procedure, som kun fjerner de hvide blodlegemer fra patienten.}
  • Behandling: Når deres celler er vokset, vil patienterne blive indlagt på hospitalet til den konditionerende kemoterapi, anti-HPV E6-cellerne og aldesleukin. De vil blive på hospitalet i omkring 4 uger til behandlingen.

Opfølgning: Patienterne vender tilbage til klinikken til en fysisk undersøgelse, gennemgang af bivirkninger, laboratorietests og scanninger ca. hver 1-3 måned i det første år og derefter hver 6. måned til 1 år, så længe deres tumorer skrumper . Opfølgningsbesøg tager op til 2 dage.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

BAGGRUND:

  • Metastatiske eller refraktære/tilbagevendende humane papillomavirus (HPV)-16+ kræftformer (cervikal, vulva, vaginal, penis, anal og oropharyngeal cancer) er uhelbredelige og dårligt lindret af standardbehandlinger.
  • HPV-16+ kræftformer udtrykker konstitutivt HPV-16 E6 oncoproteinet, som er fraværende i sundt humant væv.
  • Administration af T-cellereceptor (TCR) genmanipulerede T-celler kan inducere objektive tumorresponser i visse maligniteter.
  • T-celler gensplejset med en TCR rettet mod HPV-16 E6 (E6 TCR) viser specifik reaktivitet mod human leukocytantigen serotype inden for HLA-A A serotypegruppe (HLA-A2+), HPV-16+ målceller.

MÅL:

Primært mål

  • For at bestemme en sikker dosis af administration af autologe T-celler transduceret med en anti-HPV-16 E6 TCR og aldesleukin til patienter efter et ikke-myeloablativt, men lymfodepleterende præparativt regime.
  • For at bestemme den objektive tumorresponsrate (komplet eller delvis respons) og varighed hos patienter med metastaserende eller tilbagevendende/refraktær HPV-16+ cancere behandlet med dette regime.

BETINGELSER:

  • Patienter over eller lig med 18 år og under eller lig med 70 år med metastatisk eller refraktær/tilbagevendende HPV-16+ cancer.
  • Forudgående systemisk førstelinjebehandling er påkrævet, medmindre patienten afslår standardbehandling.
  • Patienter skal være HLA-A 02:01-positive.

DESIGN:

  • Patienterne vil modtage et ikke-myeloablativt lymfocyt-depleterende præparativt regime med cyclophosphamid og fludarabin
  • På dag 0 vil patienter modtage transducerede lymfocytter og derefter begynde højdosis aldesleukin
  • Undersøgelsen vil begynde med en fase I-dosiseskalering. Efter at den maksimale tolererede dosis (MTD) celledosis er blevet bestemt, vil patienterne blive optaget i fase II-delen af ​​undersøgelsen.
  • Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4 til 6 uger efter behandling og derefter omkring hver 1-6 måned indtil sygdomsprogression
  • Efter en dosiseskaleringsfase på 9 til 18 patienter, vil i første omgang 21 evaluerbare patienter blive indskrevet i fase II-delen af ​​studiet. Hvis 0 til 1 af de 21 patienter oplever en klinisk respons, vil der ikke blive indskrevet flere patienter. Hvis 2 eller flere af de første 21 evaluerbare patienter, der er indskrevet, har et klinisk respons, fortsætter akkumuleringen, indtil i alt 41 evaluerbare patienter er blevet indskrevet. Optjeningsloftet sættes til 61 patienter. Forudsat at ca. 1 patient hver 6. uge vil blive tilmeldt dette forsøg, kan det være nødvendigt med ca. 4 år for at opnå det maksimale antal patienter.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 70 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

-INKLUSIONSKRITERIER

  1. Målbar metastatisk eller refraktær/tilbagevendende human papillomavirus (HPV-16+) cancer (bestemt ved in situ hybridisering (ISH) eller en polymerasekædereaktion (PCR)-baseret test).
  2. Patienter skal være humane leukocytantigener (HLA-A) 02:01-positive.
  3. Alle patienter skal have modtaget tidligere standardbehandling i første linje eller afslået standardbehandling og enten have været non-responders (progressiv sygdom) eller have været tilbagevendende.
  4. Patienter med 3 eller færre hjernemetastaser, der er mindre end 1 cm i diameter og asymptomatiske, er berettigede. Læsioner, der er blevet behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, skal være klinisk stabile i 1 måned efter behandling, for at patienten er berettiget. Patienter med kirurgisk resekerede hjernemetastaser er berettigede.
  5. Over eller lig med 18 år og under eller lig med 70 år.
  6. Kunne forstå og underskrive det informerede samtykkedokument.
  7. Er villig til at underskrive varig fuldmagt
  8. Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
  9. Forventet levetid på mere end 3 måneder.
  10. Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse op til 4 måneder efter behandling. Patienter skal være villige til at gennemgå test for HPV-16, inden de bliver gravide.
  11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret.

  12. Serologi:

    • Seronegativ for antistof til humant immundefektvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og er derfor mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
    • Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved omvendt transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) og være hepatitis C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA) negativ.

  13. Hæmatologi:

    • Absolut neutrofiltal større end 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim.
    • Hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 3000/mm^3
    • Blodpladetal større end eller lig med 100.000/mm^3
    • Hæmoglobin større end 8,0 g/dL

  14. Kemi:

    • Serum alanin aminotransferase (ALT)/aspartat aminotransferase (AST) mindre end eller lig med 2,5 gange den øvre grænse for normal
    • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,6 mg/dL
    • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL
  15. Der skal være gået mere end 4 uger siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor patienten modtager det forberedende regime.

EXKLUSIONSKRITERIER:

  1. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer. Der er potentielt farlige bivirkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
  2. Aktive systemiske infektioner (f.eks.: kræver anti-infektionsbehandling), koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem, som påvist ved en positiv stress-thallium eller tilsvarende test, myokardieinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesygdom.
  3. Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
  4. Samtidige opportunistiske infektioner (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der har nedsat immunkompetence, kan være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet).
  5. Samtidig systemisk steroidbehandling.
  6. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid eller fludarabin.
  7. Anamnese med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer.
  8. Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end eller lig med 45 % testet. Følgende patienter vil gennemgå hjerteevalueringer

en. klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, herunder men ikke begrænset til: atrieflimren, ventrikulær takykardi, anden eller tredje grads hjerteblok eller

b. alder større end eller lig med 60 år

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: T-cellereceptorimmunterapi
patienter vil modtage cyclophosphamid og fludarabin efterfulgt af infusion af den humane papillomavirus (HPV) E6 T-cellereceptor (TCR), efterfulgt af højdosis aldesleukin
Medicin: Aldesleukin
Aldesleukin 720.000 IE/kg IV (baseret på total kropsvægt) over 15 minutter cirka hver 8. time begyndende inden for 24 timer efter celleinfusion og fortsætter i op til 5 dage (maksimalt 15 doser).
Andre navne:
  • IL-2
Medicin: Fludarabin
Patienterne vil modtage Fludarabin 25 mg/m^2/dag i 5 dage.
Andre navne:
  • Fludara
Medicin: Cyclofosfamid
Patienterne vil modtage cyclophosphamid 60 mg/kg/dag x 2 dage
Andre navne:
  • Cytoxan
Biologisk: E6 TCR
På dag 0 vil celler blive infunderet intravenøst ​​(IV) over 20-30 minutter (mellem 1 og 4 dage efter den sidste dosis af fludarabin)

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolereret dosis (MTD)
Tidsramme: deltagerne blev fulgt i løbet af hospitalsopholdet, i gennemsnit 3 uger
MTD er den højeste dosis, hvor ≤1 ud af 6 patienter oplevede en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) eller det højeste dosisniveau, der blev undersøgt, hvis DLT'er ikke observeres ved nogen af ​​dosisniveauerne.
deltagerne blev fulgt i løbet af hospitalsopholdet, i gennemsnit 3 uger
Objektiv tumorresponsrate (komplet eller delvis respons)
Tidsramme: 4 år
Objektiv tumorresponsrate er defineret som antallet af deltagere med et fuldstændigt eller delvist respons ifølge Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Fuldstændig respons er forsvinden af ​​alle mållæsioner. Delvis respons er mindst et 30 % fald i summen af ​​den længste diameter (LD) af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-summen LD.
4 år
Varighed af svar
Tidsramme: op til et år
Varigheden af ​​respons måles fra det tidspunkt, hvor målekriterierne er opfyldt for fuldstændig respons eller delvis respons (alt efter hvad der først er registreret) indtil den første dato, hvor tilbagevendende eller progressiv sygdom er objektivt dokumenteret (der tages som reference for progressiv sygdom de mindste målinger, der er registreret siden behandlingen startede). Respons vurderes af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Fuldstændig respons er forsvinden af ​​alle mållæsioner. Delvis respons er mindst et 30 % fald i summen af ​​den længste diameter (LD) af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i baseline-summen LD. Progression er en stigning på mindst 20 % i summen af ​​mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i den mindste sum LD, der er registreret siden behandlingen startede, eller fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner.
op til et år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger
Tidsramme: 19 måneder og 7 dage
Her er antallet af deltagere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurderet af Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0). En ikke-alvorlig uønsket hændelse er enhver uønsket medicinsk hændelse. En alvorlig uønsket hændelse er en uønsket hændelse eller formodet bivirkning, der resulterer i død, en livstruende uønsket medicinoplevelse, hospitalsindlæggelse, forstyrrelse af evnen til at udføre normale livsfunktioner, medfødt anomali/fødselsdefekt eller vigtige medicinske hændelser, der bringer patienten eller emne og kan kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre et af de tidligere nævnte udfald.
19 måneder og 7 dage
Antal deltagere med en dosisbegrænsende toksicitet (DLT)
Tidsramme: 19 måneder og 7 dage
En dosisbegrænsende toksicitet er alle grad 3 og højere toksiciteter med undtagelse af myelosuppression, defineret som lymfopeni, neutropeni, nedsat hæmoglobin og trombocytopeni på grund af præparativ kemoterapibehandling. Aldesleukin forventede toksicitet som defineret i tillæg 2 og 3 til protokollen. Forventede kemoterapitoksiciteter som defineret i afsnittet om farmaceutiske oplysninger. Øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner (eksklusive symptomatisk bronkospasme og grad 4 hypotension), der forekommer inden for 2 timer efter celleinfusion (relateret til celleinfusion), som er reversible til en grad 2 eller mindre inden for 24 timer efter celleadministration med standardbehandling. Grad 3 feber. Hændelser, der tydeligvis er relateret til patientens sygdom.
19 måneder og 7 dage
Procentdel af Cluster of Differentiation 3 (CD3+) celler, der er E6 T-celle receptorhukommelse af cirkulerende T-celler i respondere og ikke-respondere
Tidsramme: En måned efter behandlingen
Påvisning af E6 TCR T-celler i patienters perifere blodleukocytter (PBL)/afereseprøver ved flowcytometri.
En måned efter behandlingen
Ekspression af programmeret celledød 1 (PD-1) ved cirkulerende E6 T-celle receptor (TCR) T-celler
Tidsramme: en måned efter behandlingen
Tilstedeværelse af PD-1 på cirkulerende lymfocytter ved flowcytometri en måned efter behandling.
en måned efter behandlingen

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

14. oktober 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

28. juni 2016

Studieafslutning (Faktiske)

28. juni 2016

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

30. oktober 2014

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

30. oktober 2014

Først opslået (Skøn)

2. november 2014

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

6. september 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

7. august 2017

Sidst verificeret

1. august 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 150005
  • 15-C-0005

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Livmoderhalskræft

Kliniske forsøg med Aldesleukin

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Saint Lucia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner