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T-Zell-Rezeptor-Immuntherapie gegen HPV-16 E6 bei HPV-assoziierten Krebsarten

7. August 2017 aktualisiert von: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-I/II-Studie zur T-Zell-Rezeptor-Gentherapie gegen HPV-16 E6 bei HPV-assoziierten Krebsarten

Hintergrund:

Die Chirurgieabteilung des National Cancer Institute (NCI) hat eine experimentelle Therapie zur Behandlung von Krebspatienten entwickelt, bei der dem Patienten weiße Blutkörperchen entnommen, im Labor in großen Mengen gezüchtet und diese spezifischen Zellen genetisch mit einer Art Virus (Retrovirus) verändert werden ), um nur die Tumorzellen anzugreifen und die Zellen dann an den Patienten zurückzugeben. Diese Art der Therapie wird Gentransfer genannt. Forscher wollen dies an Krebserkrankungen testen, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV) in Zusammenhang stehen.

Zielsetzung:

- Der Zweck dieser Studie besteht darin, eine sichere Anzahl dieser Zellen für die Infusion zu bestimmen und zu sehen, ob diese speziellen tumorbekämpfenden Zellen (Anti-HPV E6) mit HPV assoziierte Tumore schrumpfen lassen und die Toxizität dieser Behandlung testen können.

Teilnahmeberechtigung:

- Erwachsene im Alter von 18 bis 66 Jahren mit einer HPV-16-assoziierten Krebserkrankung.

Design:

  • Aufarbeitungsphase: Die Patienten werden ambulant im klinischen Zentrum des National Institutes of Health (NIH) behandelt und bei Bedarf einer Anamnese und körperlichen Untersuchung, Scans, Röntgenaufnahmen, Labortests und anderen Tests unterzogen
  • Leukapherese: Wenn die Patienten alle Voraussetzungen für die Studie erfüllen, werden sie einer Leukapherese unterzogen, um weiße Blutkörperchen zur Herstellung der Anti-HPV-E6-Zellen zu gewinnen. {Leukapherese ist ein gängiges Verfahren, bei dem dem Patienten nur die weißen Blutkörperchen entfernt werden.}
  • Behandlung: Sobald ihre Zellen gewachsen sind, werden die Patienten zur konditionierenden Chemotherapie, den Anti-HPV-E6-Zellen und Aldesleukin ins Krankenhaus eingeliefert. Für die Behandlung bleiben sie etwa vier Wochen im Krankenhaus.

Nachsorge: Die Patienten kehren im ersten Jahr etwa alle 1–3 Monate zu einer körperlichen Untersuchung, Überprüfung der Nebenwirkungen, Labortests und Scans in die Klinik zurück und dann alle 6 Monate bis zu einem Jahr, solange ihre Tumoren schrumpfen . Nachuntersuchungen dauern bis zu 2 Tage.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HINTERGRUND:

  • Metastasierende oder refraktäre/rezidivierende Krebserkrankungen des humanen Papillomavirus (HPV)-16+ (Gebärmutterhals-, Vulva-, Vaginal-, Penis-, Anal- und Oropharynxkrebs) sind unheilbar und werden durch Standardtherapien kaum gelindert.
  • HPV-16+-Krebsarten exprimieren konstitutiv das HPV-16-E6-Onkoprotein, das in gesunden menschlichen Geweben fehlt.
  • Die Verabreichung gentechnisch veränderter T-Zellen des T-Zell-Rezeptors (TCR) kann bei bestimmten bösartigen Erkrankungen objektive Tumorreaktionen auslösen.
  • Gentechnisch veränderte T-Zellen mit einem auf HPV-16 E6 abzielenden TCR (E6-TCR) zeigen eine spezifische Reaktivität gegen den humanen Leukozyten-Antigen-Serotyp innerhalb der HLA-A-A-Serotyp-Gruppe (HLA-A2+), HPV-16+-Zielzellen.

ZIELE:

Hauptziel

  • Bestimmung einer sicheren Dosis für die Verabreichung von autologen T-Zellen, die mit einem Anti-HPV-16-E6-TCR und Aldesleukin transduziert wurden, an Patienten nach einem nicht myeloablativen, aber lymphodepletierenden präparativen Regime.
  • Bestimmung der objektiven Tumoransprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) und der Dauer bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem/refraktärem HPV-16+-Krebs, die mit diesem Schema behandelt wurden.

Teilnahmeberechtigung:

  • Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren und unter oder gleich 70 Jahren mit metastasiertem oder refraktärem/rezidivierendem HPV-16+-Krebs.
  • Eine vorherige systemische Erstlinientherapie ist erforderlich, es sei denn, der Patient lehnt die Standardbehandlung ab.
  • Die Patienten müssen HLA-A 02:01-positiv sein.

DESIGN:

  • Die Patienten erhalten eine präparative Therapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin, die keine myeloablativen Lymphozyten abbaut
  • Am Tag 0 erhalten die Patienten transduzierte Lymphozyten und beginnen dann mit einer hohen Aldesleukin-Dosis
  • Die Studie beginnt mit einer Phase-I-Dosissteigerung. Nachdem die maximal tolerierte Zelldosis (MTD) ermittelt wurde, werden die Patienten in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen.
  • Das klinische und immunologische Ansprechen wird etwa 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung und dann etwa alle 1 bis 6 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit beurteilt
  • Nach einer Dosissteigerungsphase von 9 auf 18 Patienten werden zunächst 21 auswertbare Patienten in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen. Wenn bei 0 bis 1 der 21 Patienten ein klinisches Ansprechen auftritt, werden keine weiteren Patienten aufgenommen. Wenn zwei oder mehr der ersten 21 auswertbaren Patienten ein klinisches Ansprechen zeigen, wird die Rekrutierung fortgesetzt, bis insgesamt 41 auswertbare Patienten aufgenommen wurden. Die Rückstellungsobergrenze wird auf 61 Patienten festgelegt. Vorausgesetzt, dass etwa alle 6 Wochen ein Patient in diese Studie aufgenommen wird, kann es etwa 4 Jahre dauern, bis die maximale Anzahl an Patienten erreicht ist.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

12

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

-EINSCHLUSSKRITERIEN

  1. Messbarer metastatischer oder refraktärer/rezidivierender humaner Papillomavirus (HPV-16+)-Krebs (bestimmt durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder einen auf Polymerasekettenreaktion (PCR) basierenden Test).
  2. Die Patienten müssen humane Leukozytenantigene (HLA-A) 02:01 positiv sein.
  3. Alle Patienten müssen zuvor eine Erstlinien-Standardtherapie erhalten oder die Standardtherapie abgelehnt haben und entweder nicht darauf angesprochen haben (fortschreitende Erkrankung) oder erneut aufgetreten sein.
  4. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen, die einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben und asymptomatisch sind. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen für einen Monat nach der Behandlung klinisch stabil sein, damit der Patient in Frage kommt. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen.
  5. Mindestens 18 Jahre alt und höchstens 70 Jahre alt.
  6. Kann das Dokument mit der Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben.
  7. Bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen
  8. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
  9. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
  10. Patienten beiderlei Geschlechts müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie bis zu 4 Monate nach der Behandlung Verhütungsmittel anzuwenden. Die Patientinnen müssen bereit sein, sich vor einer Schwangerschaft einem HPV-16-Test zu unterziehen.
  11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, da die Behandlung möglicherweise gefährliche Auswirkungen auf den Fötus hat.

  12. Serologie:

    • Seronegativ für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). (Die in diesem Protokoll evaluierte experimentelle Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und daher weniger auf die experimentelle Behandlung ansprechen und anfälliger für deren Toxizitäten.)
    • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ausfällt, muss der Patient mittels Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) auf das Vorhandensein von Antigenen getestet werden und negativ auf Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) sein.

  13. Hämatologie:

    • Absolute Neutrophilenzahl größer als 1000/mm^3 ohne Unterstützung von Filgrastim.
    • Weiße Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3000/mm^3
    • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3
    • Hämoglobin größer als 8,0 g/dl

  14. Chemie:

    • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts
    • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl
    • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin kleiner als 3,0 mg/dl sein muss
  15. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient die präparative Therapie erhält, müssen mehr als 4 Wochen seit einer vorherigen systemischen Therapie vergangen sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen. Die Behandlung kann potenziell gefährliche Nebenwirkungen auf den Fötus oder Säugling haben.
  2. Aktive systemische Infektionen (z. B.: die eine antiinfektive Behandlung erfordern), Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, nachgewiesen durch einen positiven Stress-Thallium- oder vergleichbaren Test, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
  3. Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
  4. Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die in diesem Protokoll evaluierte experimentelle Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz reagieren möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung und sind anfälliger für deren Toxizität.
  5. Gleichzeitige systemische Steroidtherapie.
  6. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid oder Fludarabin.
  7. Vorgeschichte einer Koronarrevaskularisation oder ischämischer Symptome.
  8. Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als oder gleich 45 % getestet. Die folgenden Patienten werden Herzuntersuchungen unterzogen

A. klinisch signifikante atriale und/oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder

B. Alter größer oder gleich 60 Jahre alt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: T-Zell-Rezeptor-Immuntherapie
Die Patienten erhalten Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von einer Infusion des E6-T-Zellrezeptors (TCR) des humanen Papillomavirus (HPV), gefolgt von einer hohen Dosis Aldesleukin
Arzneimittel: Aldesleukin
Aldesleukin 720.000 IE/kg i.v. (basierend auf dem Gesamtkörpergewicht) über 15 Minuten ungefähr alle 8 Stunden, beginnend innerhalb von 24 Stunden nach der Zellinfusion und fortgesetzt für bis zu 5 Tage (maximal 15 Dosen).
Andere Namen:
  • IL-2
Arzneimittel: Fludarabin
Die Patienten erhalten 5 Tage lang Fludarabin 25 mg/m²/Tag.
Andere Namen:
  • Fludara
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Die Patienten erhalten Cyclophosphamid 60 mg/kg/Tag x 2 Tage
Andere Namen:
  • Cytoxan
Biologisch: E6 TCR
Am Tag 0 werden die Zellen über einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten (zwischen 1 und 4 Tagen nach der letzten Fludarabin-Dosis) intravenös (IV) infundiert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: Die Teilnehmer wurden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts, durchschnittlich drei Wochen, beobachtet
Die MTD ist die höchste Dosis, bei der bei ≤1 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftrat, oder die höchste untersuchte Dosisstufe, wenn bei keiner der Dosisstufen DLTs beobachtet wurden.
Die Teilnehmer wurden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts, durchschnittlich drei Wochen, beobachtet
Objektive Tumoransprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen)
Zeitfenster: 4 Jahre
Die objektive Tumoransprechrate ist definiert als die Anzahl der Teilnehmer mit einer vollständigen oder teilweisen Remission gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Eine vollständige Reaktion ist das Verschwinden aller Zielläsionen. Bei einer teilweisen Reaktion handelt es sich um eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, wobei als Referenz die Basislinien-Summe LD herangezogen wird.
4 Jahre
Dauer der Antwort
Zeitfenster: bis zu einem Jahr
Die Dauer des Ansprechens wird ab dem Zeitpunkt gemessen, an dem die Messkriterien für ein vollständiges Ansprechen oder ein teilweises Ansprechen (je nachdem, was zuerst erfasst wird) erfüllt sind, bis zu dem ersten Datum, an dem eine wiederkehrende oder fortschreitende Erkrankung objektiv dokumentiert wird (wobei als Referenz für eine fortschreitende Erkrankung die kleinsten seit der Behandlung aufgezeichneten Messwerte herangezogen werden). gestartet). Das Ansprechen wird anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0 beurteilt. Eine vollständige Reaktion ist das Verschwinden aller Zielläsionen. Bei einer teilweisen Reaktion handelt es sich um eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, wobei als Referenz die Basislinien-Summe LD herangezogen wird. Unter Progression versteht man einen mindestens 20-prozentigen Anstieg der Summe der Zielläsionen, wobei als Referenz die kleinste seit Beginn der Behandlung aufgezeichnete LD-Summe oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen herangezogen wird.
bis zu einem Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 19 Monate und 7 Tage
Hier ist die Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die anhand der Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0) bewertet wurden. Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes ungünstige medizinische Ereignis. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis oder eine vermutete unerwünschte Reaktion, die zum Tod, einer lebensbedrohlichen unerwünschten Arzneimittelwirkung, einem Krankenhausaufenthalt, einer Störung der Fähigkeit, normale Lebensfunktionen auszuführen, einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler oder wichtigen medizinischen Ereignissen führt, die den Patienten gefährden oder Subjekt und kann einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der zuvor genannten Ergebnisse zu verhindern.
19 Monate und 7 Tage
Anzahl der Teilnehmer mit einer dosislimitierenden Toxizität (DLT)
Zeitfenster: 19 Monate und 7 Tage
Als dosislimitierende Toxizität gelten alle Toxizitäten vom Grad 3 und höher, mit Ausnahme der Myelosuppression, definiert als Lymphopenie, Neutropenie, verringertes Hämoglobin und Thrombozytopenie aufgrund einer präparativen Chemotherapie. Aldesleukin erwartete Toxizitäten gemäß Definition in Anhang 2 und 3 des Protokolls. Erwartete Chemotherapie-Toxizitäten gemäß der Definition im Abschnitt „Arzneimittelinformationen“. Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen (mit Ausnahme von symptomatischem Bronchospasmus und Hypotonie Grad 4), die innerhalb von 2 Stunden nach der Zellinfusion auftreten (im Zusammenhang mit der Zellinfusion) und innerhalb von 24 Stunden nach der Zellverabreichung mit Standardtherapie auf Grad 2 oder weniger reversibel sind. Fieber 3. Grades. Ereignisse, die eindeutig mit der Erkrankung des Patienten zusammenhängen.
19 Monate und 7 Tage
Prozentsatz der Cluster of Differentiation 3 (CD3+)-Zellen, die das E6-T-Zellrezeptor-Gedächtnis zirkulierender T-Zellen bei Respondern und Non-Respondern sind
Zeitfenster: Einen Monat nach der Behandlung
Nachweis von E6-TCR-T-Zellen in peripheren Blutleukozyten (PBL)/Aphereseproben von Patienten mittels Durchflusszytometrie.
Einen Monat nach der Behandlung
Expression des programmierten Zelltods 1 (PD-1) durch zirkulierende E6-T-Zellrezeptor (TCR)-T-Zellen
Zeitfenster: einen Monat nach der Behandlung
Vorhandensein von PD-1 auf zirkulierenden Lymphozyten mittels Durchflusszytometrie einen Monat nach der Behandlung.
einen Monat nach der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. Oktober 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. Juni 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. Juni 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Oktober 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. Oktober 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

2. November 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. September 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. August 2017

Zuletzt verifiziert

1. August 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 150005
  • 15-C-0005

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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