Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия Т-клеточного рецептора, нацеленная на ВПЧ-16 E6, при раке, связанном с ВПЧ

7 августа 2017 г. обновлено: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы I/II генной терапии Т-клеточного рецептора, нацеленной на ВПЧ-16 Е6, для лечения рака, связанного с ВПЧ

Фон:

Отделение хирургии Национального института рака (NCI) разработало экспериментальную терапию для лечения пациентов с раком, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в больших количествах, генетическую модификацию этих специфических клеток с помощью типа вируса (ретровируса). ), чтобы атаковать только опухолевые клетки, а затем вернуть клетки пациенту. Этот тип терапии называется переносом генов. Исследователи хотят проверить это на раке, связанном с вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Цель:

- Целью этого исследования является определение безопасного количества этих клеток для инфузии и проверка того, могут ли эти конкретные клетки, борющиеся с опухолями (анти-ВПЧ E6), уменьшить опухоли, связанные с ВПЧ, и проверить токсичность этого лечения.

Право на участие:

- Взрослые в возрасте 18–66 лет с раком, ассоциированным с ВПЧ-16.

Дизайн:

  • Стадия работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH) и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.
  • Лейкаферез: если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергнуты лейкаферезу, чтобы получить лейкоциты для производства клеток против ВПЧ E6. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}
  • Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, введения анти-ВПЧ клеток E6 и альдеслейкина. Они пробудут в больнице около 4 недель для лечения.

Последующее наблюдение: пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования примерно каждые 1-3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев до 1 года, пока их опухоли уменьшаются. . Повторные визиты занимают до 2 дней.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ФОН:

  • Метастатический или рефрактерный/рецидивирующий рак папилломавируса человека (ВПЧ)-16+ (рак шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена, анального канала и ротоглотки) неизлечимы и плохо поддаются паллиативному лечению стандартными методами лечения.
  • Рак HPV-16+ конститутивно экспрессирует онкобелок HPV-16 E6, который отсутствует в здоровых тканях человека.
  • Введение Т-клеток, сконструированных с помощью генной инженерии Т-клеточного рецептора (TCR), может вызывать объективные опухолевые реакции при некоторых злокачественных новообразованиях.
  • Т-клетки, генетически сконструированные с TCR, нацеленным на HPV-16 E6 (TCR E6), проявляют специфическую реактивность против серотипа лейкоцитарного антигена человека в группе серотипа HLA-A A (HLA-A2+), клетках-мишенях HPV-16+.

ЦЕЛИ:

Основная цель

  • Определить безопасную дозу введения аутологичных Т-клеток, трансдуцированных анти-HPV-16 E6 TCR и альдеслейкином, пациентам после немиелоаблативного, но лимфодеплетирующего подготовительного режима.
  • Определить объективную частоту ответа опухоли (полный или частичный ответ) и продолжительность у пациентов с метастатическим или рецидивирующим/рефрактерным раком HPV-16+, получавших лечение по этой схеме.

ПРИЕМЛЕМОСТЬ:

  • Пациенты старше 18 лет и моложе 70 лет с метастатическим или рефрактерным/рецидивирующим раком ВПЧ-16+.
  • Предварительная системная терапия первой линии требуется, если пациент не отказывается от стандартного лечения.
  • Пациенты должны быть HLA-A 02:01-положительными.

ДИЗАЙН:

  • Пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему лечения с истощением лимфоцитов циклофосфамидом и флударабином.
  • В день 0 пациенты получат трансдуцированные лимфоциты, а затем начнут принимать высокие дозы альдеслейкина.
  • Исследование начнется с повышения дозы в фазе I. После того, как будет определена максимально переносимая доза (MTD) дозы клеток, пациенты будут включены в фазу II исследования.
  • Клинический и иммунологический ответ будет оцениваться примерно через 4–6 недель после лечения, а затем примерно каждые 1–6 месяцев до прогрессирования заболевания.
  • После фазы повышения дозы от 9 до 18 пациентов первоначально 21 пациент, подлежащий оценке, будет включен в часть исследования II фазы. Если от 0 до 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, дальнейшие пациенты не включаются. Если у 2 или более из первых 21 пациента, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то набор будет продолжаться до тех пор, пока в общей сложности не будет зарегистрирован 41 пациент, подлежащий оценке. Потолок начисления будет установлен на уровне 61 пациента. При условии, что в это исследование будет включаться примерно 1 пациент каждые 6 недель, для набора максимального числа пациентов может потребоваться примерно 4 года.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

12

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

  1. Поддающийся измерению метастатический или рефрактерный/рецидивирующий рак, вызванный вирусом папилломы человека (ВПЧ-16+) (определяемый с помощью гибридизации in situ (ISH) или теста на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)).
  2. Пациенты должны быть лейкоцитарными антигенами человека (HLA-A) 02:01-положительными.
  3. Все пациенты должны были ранее получать стандартную терапию первой линии или отказаться от стандартной терапии и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив.
  4. Подходят пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг диаметром менее 1 см и бессимптомными. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение 1 месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.
  5. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
  6. Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
  7. Готов подписать доверенность на длительный срок
  8. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
  9. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
  10. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и до 4 месяцев после лечения. Пациенты должны быть готовы пройти тестирование на ВПЧ-16 до того, как забеременеют.
  11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

  12. Серология:

    • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь пониженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
    • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и должен быть отрицательным по рибонуклеиновой кислоте вируса гепатита С (РНК ВГС).

  13. Гематология:

    • Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм^3 без поддержки филграстимом.
    • Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм^3
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3
    • Гемоглобин выше 8,0 г/дл

  14. Химия:

    • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы
    • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
    • Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
  15. С момента любой предшествующей системной терапии должно пройти более 4 недель на момент, когда пациент получает препаративный режим.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью. Существуют потенциально опасные побочные эффекты лечения для плода или младенца.
  2. Активные системные инфекции (например, требующие противоинфекционного лечения), нарушения свертывания крови или другие активные серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, о чем свидетельствует положительный стресс-тест на таллий или аналогичный тест, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивные или рестриктивное заболевание легких.
  3. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  4. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  5. Сопутствующая системная стероидная терапия.
  6. Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид или флударабин в анамнезе.
  7. История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.
  8. Документально подтвержденная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше или равна 45% тестируемых. Следующие пациенты будут проходить кардиологическое обследование

а. клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, сердечную блокаду второй или третьей степени или

б. возраст больше или равен 60 лет

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Иммунотерапия Т-клеточных рецепторов
пациенты будут получать циклофосфамид и флударабин с последующей инфузией Т-клеточного рецептора E6 (TCR) вируса папилломы человека (ВПЧ) с последующим введением высоких доз альдеслейкина.
Лекарство: Альдеслейкин
Альдеслейкин 720 000 МЕ/кг внутривенно (в расчете на общую массу тела) в течение 15 минут примерно каждые 8 ​​часов, начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Ил-2
Лекарство: Флударабин
Пациенты будут получать флударабин в дозе 25 мг/м2/сут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид
Пациенты будут получать циклофосфамид 60 мг/кг/день x 2 дня.
Другие имена:
  • Цитоксан
Биологический: Е6 ТКР
В день 0 клетки будут вводить внутривенно (в/в) в течение 20-30 минут (между 1 и 4 днями после последней дозы флударабина).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD)
Временное ограничение: за участниками наблюдали в течение всего срока пребывания в больнице, в среднем 3 недели
MTD — это самая высокая доза, при которой ≤1 из 6 пациентов испытывали токсичность, ограничивающую дозу (DLT), или самый высокий изучаемый уровень дозы, если DLT не наблюдается ни при одном из уровней доз.
за участниками наблюдали в течение всего срока пребывания в больнице, в среднем 3 недели
Частота объективного ответа опухоли (полный или частичный ответ)
Временное ограничение: 4 года
Частота объективного ответа опухоли определяется как количество участников с полным или частичным ответом в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.0. Полный ответ – исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ представляет собой уменьшение как минимум на 30% суммы наибольшего диаметра (LD) очагов-мишеней, принимая за основу исходную сумму LD.
4 года
Продолжительность ответа
Временное ограничение: до одного года
Продолжительность ответа измеряется с момента, когда критерии измерения полного или частичного ответа (в зависимости от того, что зарегистрировано первым) удовлетворяются до первой даты объективного документирования рецидива или прогрессирования заболевания (принимая в качестве эталона для прогрессирования заболевания наименьшие измерения, зарегистрированные после лечения). начал). Ответ оценивают по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.0. Полный ответ – исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ представляет собой уменьшение как минимум на 30% суммы наибольшего диаметра (LD) очагов-мишеней, принимая за основу исходную сумму LD. Прогрессирование представляет собой увеличение суммы поражений-мишеней не менее чем на 20%, принимая за эталон наименьшую суммарную LD, зарегистрированную с момента начала лечения, или появления одного или нескольких новых поражений.
до одного года

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями
Временное ограничение: 19 месяцев и 7 дней
Здесь представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v3.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента или может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
19 месяцев и 7 дней
Количество участников с токсичностью, ограничивающей дозу (DLT)
Временное ограничение: 19 месяцев и 7 дней
Дозолимитирующей токсичностью являются все проявления токсичности 3 степени и выше, за исключением миелосупрессии, определяемой как лимфопения, нейтропения, снижение гемоглобина и тромбоцитопения, обусловленные режимом химиотерапии. Aldesleukin ожидаемая токсичность, как определено в Приложениях 2 и 3 протокола. Ожидаемая токсичность химиотерапии, как определено в разделе фармацевтической информации. Реакции гиперчувствительности немедленного типа (за исключением симптоматического бронхоспазма и гипотензии 4 степени), возникающие в течение 2 часов после введения клеток (связанные с инфузией клеток), обратимые до степени 2 или менее в течение 24 часов после введения клеток при стандартной терапии. Лихорадка 3 степени. События, явно связанные с заболеванием пациента.
19 месяцев и 7 дней
Процент клеток кластера дифференцировки 3 (CD3+), которые являются памятью Т-клеточного рецептора E6 циркулирующих Т-клеток у респондеров и нереспондеров
Временное ограничение: Через месяц после лечения
Обнаружение Т-клеток E6 TCR в лейкоцитах периферической крови (ЛПК) пациентов/аферезных образцах методом проточной цитометрии.
Через месяц после лечения
Экспрессия запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) циркулирующими Т-клетками E6 T-Cell Receptor (TCR) T-клеток
Временное ограничение: через месяц после лечения
Наличие PD-1 на циркулирующих лимфоцитах по данным проточной цитометрии через месяц после лечения.
через месяц после лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

14 октября 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

28 июня 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

28 июня 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

30 октября 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

30 октября 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

2 ноября 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

6 сентября 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 августа 2017 г.

Последняя проверка

1 августа 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 150005
  • 15-C-0005

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться