Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

T-cellsreceptorimmunterapi riktad mot HPV-16 E6 för HPV-associerade cancerformer

7 augusti 2017 uppdaterad av: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

En fas I/II-studie av T-cellsreceptorgenterapi med inriktning på HPV-16 E6 för HPV-associerade cancerformer

Bakgrund:

National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch har utvecklat en experimentell behandling för att behandla patienter med cancer som innebär att ta vita blodkroppar från patienten, odla dem i laboratoriet i stort antal, genetiskt modifiera dessa specifika celler med en typ av virus (retrovirus). ) för att endast attackera tumörcellerna och sedan ge tillbaka cellerna till patienten. Denna typ av terapi kallas genöverföring. Forskare vill testa detta på humant papillomvirus (HPV)-associerade cancerformer.

Mål:

- Syftet med den här studien är att fastställa ett säkert antal av dessa celler att infundera och att se om just dessa tumörbekämpande celler (Anti-HPV E6) kan krympa tumörer associerade med HPV och testa toxiciteten av denna behandling.

Behörighet:

- Vuxna i åldern 18-66 med en HPV-16-associerad cancer.

Design:

  • Upparbetningsstadiet: Patienterna kommer att ses som polikliniska patienter vid National Institutes of Health (NIH) kliniska centrum och genomgå en historia och fysisk undersökning, skanningar, röntgen, labbtester och andra tester vid behov
  • Leukaferes: Om patienterna uppfyller alla krav för studien kommer de att genomgå leukaferes för att få vita blodkroppar för att göra anti-HPV E6-cellerna. {Leukaferes är en vanlig procedur som endast tar bort de vita blodkropparna från patienten.}
  • Behandling: När deras celler har vuxit kommer patienterna att läggas in på sjukhuset för konditionerande kemoterapi, anti-HPV E6-celler och aldesleukin. De kommer att stanna på sjukhuset i cirka 4 veckor för behandling.

Uppföljning: Patienterna kommer att återvända till kliniken för en fysisk undersökning, granskning av biverkningar, labbtester och skanningar ungefär var 1-3 månad under det första året och sedan var 6:e ​​månad till 1 år så länge som deras tumörer krymper . Uppföljningsbesök tar upp till 2 dagar.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

BAKGRUND:

  • Metastaserande eller refraktär/återfallande humant papillomvirus (HPV)-16+ cancer (cervikal, vulva, vaginal, penis, anal och orofaryngeal cancer) är obotliga och lindras dåligt av standardterapier.
  • HPV-16+-cancer uttrycker konstitutivt HPV-16 E6-onkoproteinet, som saknas i friska mänskliga vävnader.
  • Administrering av T-cellsreceptor (TCR) genmanipulerade T-celler kan inducera objektiva tumörsvar vid vissa maligniteter.
  • T-celler genetiskt modifierade med en TCR riktad mot HPV-16 E6 (E6 TCR) uppvisar specifik reaktivitet mot human leukocytantigen serotyp inom HLA-A A-serotypgrupp (HLA-A2+), HPV-16+ målceller.

MÅL:

Huvudmål

  • För att bestämma en säker dos av administrering av autologa T-celler transducerade med en anti-HPV-16 E6 TCR och aldesleukin till patienter efter en icke-myeloablativ men lymfodepletterande preparativ regim.
  • För att bestämma den objektiva tumörsvarsfrekvensen (komplett eller partiellt svar) och varaktighet hos patienter med metastaserande eller återkommande/refraktär HPV-16+ cancer som behandlas med denna regim.

BEHÖRIGHET:

  • Patienter äldre än eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 70 år med metastaserande eller refraktär/återkommande HPV-16+ cancer.
  • Tidigare första linjens systemisk terapi krävs om inte patienten avböjer standardbehandling.
  • Patienter måste vara HLA-A 02:01-positiva.

DESIGN:

  • Patienterna kommer att få en icke-myeloablativ lymfocytutarmande preparativ regim av cyklofosfamid och fludarabin
  • På dag 0 kommer patienter att få transducerade lymfocyter och sedan påbörja högdos aldesleukin
  • Studien kommer att inledas med en fas I-doseskalering. Efter att den maximala tolererade dosen (MTD) celldosen har bestämts, kommer patienterna att inkluderas i fas II-delen av studien.
  • Kliniskt och immunologiskt svar kommer att utvärderas cirka 4 till 6 veckor efter behandling och sedan cirka var 1-6 månad tills sjukdomsprogression
  • Efter en dosökningsfas med 9 till 18 patienter, kommer initialt 21 utvärderbara patienter att inkluderas i fas II-delen av studien. Om 0 till 1 av de 21 patienterna upplever ett kliniskt svar, kommer inga ytterligare patienter att registreras. Om 2 eller fler av de första 21 evaluerbara patienterna som registrerats har ett kliniskt svar, kommer ackumuleringen att fortsätta tills totalt 41 evaluerbara patienter har registrerats. Periodiseringstaket sätts till 61 patienter. Förutsatt att cirka 1 patient var 6:e ​​vecka kommer att inkluderas i denna prövning, kan cirka 4 år behövas för att få maximalt antal patienter.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

12

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

-INKLUSIONSKRITERIER

  1. Mätbar metastaserande eller refraktär/återkommande humant papillomvirus (HPV-16+) cancer (bestäms av in situ hybridisering (ISH) eller ett polymeraskedjereaktion (PCR)-baserat test).
  2. Patienterna måste vara humana leukocytantigener (HLA-A) 02:01-positiva.
  3. Alla patienter måste ha erhållit första linjens standardbehandling eller avböjt standardterapi och har antingen varit icke-reagerande (progressiv sjukdom) eller har återkommit.
  4. Patienter med 3 eller färre hjärnmetastaser som är mindre än 1 cm i diameter och asymptomatiska är berättigade. Lesioner som har behandlats med stereotaktisk strålkirurgi måste vara kliniskt stabila i 1 månad efter behandling för att patienten ska vara berättigad. Patienter med kirurgiskt resekerade hjärnmetastaser är berättigade.
  5. Större än eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 70 år.
  6. Kunna förstå och underteckna dokumentet för informerat samtycke.
  7. Villig att teckna varaktig fullmakt
  8. Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
  9. Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
  10. Patienter av båda könen måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie upp till 4 månader efter behandling. Patienter måste vara villiga att genomgå tester för HPV-16 innan de blir gravida.
  11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest på grund av de potentiellt farliga effekterna av behandlingen på fostret.

  12. Serologi:

    • Seronegativ för antikropp mot humant immunbristvirus (HIV). (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och är därför mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
    • Seronegativ för hepatit B-antigen och seronegativ för hepatit C-antikropp. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt, måste patienten testas för närvaron av antigen genom omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) och vara negativ för hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA).

  13. Hematologi:

    • Absolut neutrofilantal större än 1000/mm^3 utan stöd av filgrastim.
    • Vita blodkroppar (WBC) större än eller lika med 3000/mm^3
    • Trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm^3
    • Hemoglobin högre än 8,0 g/dL

  14. Kemi:

    • Serumalaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (ASAT) mindre än eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen
    • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,6 mg/dL
    • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dL
  15. Mer än 4 veckor måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten får den förberedande kuren.

EXKLUSIONS KRITERIER:

  1. Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar. Det finns potentiellt farliga biverkningar av behandlingen på fostret eller spädbarnet.
  2. Aktiva systemiska infektioner (t.ex.: som kräver anti-infektionsbehandling), koagulationsrubbningar eller andra aktiva allvarliga medicinska sjukdomar i hjärt- och kärl-, luftvägs- eller immunsystemet, vilket framgår av ett positivt stresstallium eller jämförbart test, hjärtinfarkt, hjärtarytmier, obstruktiva eller restriktiv lungsjukdom.
  3. Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
  4. Samtidiga opportunistiska infektioner (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som har nedsatt immunförsvar kan vara mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet).
  5. Samtidig systemisk steroidbehandling.
  6. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot cyklofosfamid eller fludarabin.
  7. Anamnes med koronar revaskularisering eller ischemiska symtom.
  8. Dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) på mindre än eller lika med 45 % testad. Följande patienter kommer att genomgå hjärtutvärderingar

a. kliniskt signifikanta förmaks- och/eller ventrikulära arytmier inklusive men inte begränsat till: förmaksflimmer, ventrikulär takykardi, andra eller tredje gradens hjärtblock eller

b. ålder över eller lika med 60 år

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: T-cellsreceptorimmunterapi
patienter kommer att få cyklofosfamid och fludarabin följt av infusion av humant papillomvirus (HPV) E6 T-cellsreceptor (TCR), följt av högdos aldesleukin
Läkemedel: Aldesleukin
Aldesleukin 720 000 IE/kg IV (baserat på total kroppsvikt) under 15 minuter ungefär var 8:e timme med början inom 24 timmar efter cellinfusion och fortsätter i upp till 5 dagar (maximalt 15 doser).
Andra namn:
  • IL-2
Läkemedel: Fludarabin
Patienterna kommer att få Fludarabin 25 mg/m^2/dag i 5 dagar.
Andra namn:
  • Fludara
Läkemedel: Cyklofosfamid
Patienterna kommer att få cyklofosfamid 60 mg/kg/dag x 2 dagar
Andra namn:
  • Cytoxan
Biologisk: E6 TCR
På dag 0 infunderas cellerna intravenöst (IV) under 20-30 minuter (mellan 1 och 4 dagar efter den sista dosen av fludarabin)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Maximal tolererad dos (MTD)
Tidsram: deltagarna följdes under sjukhusvistelsen, i genomsnitt 3 veckor
MTD är den högsta dos vid vilken ≤1 av 6 patienter upplevde en dosbegränsande toxicitet (DLT) eller den högsta dosnivån som studerats om DLT inte observeras vid någon av dosnivåerna.
deltagarna följdes under sjukhusvistelsen, i genomsnitt 3 veckor
Objektiv tumörsvarsfrekvens (fullständig eller partiell respons)
Tidsram: 4 år
Objektiv tumörsvarsfrekvens definieras som antalet deltagare med ett fullständigt eller partiellt svar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Fullständig respons är att alla målskador försvinner. Partiell respons är minst en 30 % minskning av summan av den längsta diametern (LD) av mållesioner, med baslinjesumman LD som referens.
4 år
Varaktighet för svar
Tidsram: upp till ett år
Varaktigheten av svaret mäts från det att mätkriterierna är uppfyllda för fullständigt svar eller partiellt svar (beroende på vilket som registreras först) till det första datumet då återkommande eller progressiv sjukdom är objektivt dokumenterad (som referens för progressiv sjukdom tar de minsta mätningarna som registrerats sedan behandlingen satte igång). Responsen bedöms av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Fullständig respons är att alla målskador försvinner. Partiell respons är minst en 30 % minskning av summan av den längsta diametern (LD) av mållesioner, med baslinjesumman LD som referens. Progression är en ökning på minst 20 % av summan av målskador, med den minsta summan LD som registrerats sedan behandlingen startade eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner som referens.
upp till ett år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med allvarliga och icke-allvarliga biverkningar
Tidsram: 19 månader och 7 dagar
Här är antalet deltagare med allvarliga och icke-allvarliga biverkningar bedömda av Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0). En icke-allvarlig biverkning är vilken som helst ogynnsam medicinsk händelse. En allvarlig biverkning är en biverkning eller misstänkt biverkning som resulterar i dödsfall, en livshotande läkemedelsupplevelse, sjukhusvistelse, störning av förmågan att utföra normala livsfunktioner, medfödd anomali/födelseskada eller viktiga medicinska händelser som äventyrar patienten eller och kan kräva medicinsk eller kirurgisk ingrepp för att förhindra ett av de tidigare nämnda resultaten.
19 månader och 7 dagar
Antal deltagare med en dosbegränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: 19 månader och 7 dagar
En dosbegränsande toxicitet är alla toxiciteter av grad 3 och högre med undantag av myelosuppression, definierad som lymfopeni, neutropeni, minskat hemoglobin och trombocytopeni, på grund av förberedande kemoterapibehandling. Aldesleukin förväntade toxicitet enligt definitionen i tillägg 2 och 3 till protokollet. Förväntade kemoterapitoxiciteter enligt definitionen i avsnittet om läkemedelsinformation. Omedelbara överkänslighetsreaktioner (exklusive symtomatisk bronkospasm och grad 4 hypotension) som inträffar inom 2 timmar efter cellinfusion (relaterade till cellinfusion) som är reversibla till grad 2 eller mindre inom 24 timmar efter celladministrering med standardterapi. Grad 3 feber. Händelser som är tydligt relaterade till patientens sjukdom.
19 månader och 7 dagar
Procentandel av Cluster of Differentiation 3 (CD3+)-celler som är E6 T-cellsreceptorminne av cirkulerande T-celler i Responders och Non-responders
Tidsram: En månad efter behandlingen
Detektion av E6 TCR T-celler i patienters perifera blodleukocyter (PBL)/aferesprover genom flödescytometri.
En månad efter behandlingen
Uttryck av programmerad celldöd 1 (PD-1) genom cirkulerande E6 T-cellsreceptor (TCR) T-celler
Tidsram: en månad efter behandlingen
Närvaro av PD-1 på cirkulerande lymfocyter genom flödescytometri en månad efter behandling.
en månad efter behandlingen

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

14 oktober 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

28 juni 2016

Avslutad studie (Faktisk)

28 juni 2016

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

30 oktober 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

30 oktober 2014

Första postat (Uppskatta)

2 november 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

6 september 2017

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

7 augusti 2017

Senast verifierad

1 augusti 2017

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 150005
  • 15-C-0005

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera