Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

T-celreceptorimmunotherapie gericht op HPV-16 E6 voor HPV-geassocieerde kankers

7 augustus 2017 bijgewerkt door: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Een fase I/II-studie van T-celreceptorgentherapie gericht op HPV-16 E6 voor HPV-geassocieerde kankers

Achtergrond:

De afdeling Chirurgie van het National Cancer Institute (NCI) heeft een experimentele therapie ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met kanker, waarbij witte bloedcellen van de patiënt worden afgenomen, deze in grote aantallen in het laboratorium worden gekweekt en deze specifieke cellen genetisch worden gemodificeerd met een type virus (retrovirus). ) om alleen de tumorcellen aan te vallen en de cellen vervolgens terug te geven aan de patiënt. Dit type therapie wordt genoverdracht genoemd. Onderzoekers willen dit testen op met humaan papillomavirus (HPV) geassocieerde kankers.

Objectief:

- Het doel van deze studie is om een ​​veilig aantal van deze cellen te bepalen om te infuseren en om te zien of deze specifieke tumorbestrijdende cellen (anti-HPV E6) tumoren die verband houden met HPV kunnen doen krimpen en om de toxiciteit van deze behandeling te testen.

Geschiktheid:

- Volwassenen van 18-66 jaar met een HPV-16-geassocieerde kanker.

Ontwerp:

  • Opwerkfase: patiënten worden gezien als een poliklinische patiënt in het klinisch centrum van de National Institutes of Health (NIH) en ondergaan een anamnese en lichamelijk onderzoek, scans, röntgenfoto's, laboratoriumtests en andere tests indien nodig
  • Leukaferese: Als de patiënten aan alle vereisten voor de studie voldoen, zullen ze leukaferese ondergaan om witte bloedcellen te verkrijgen om de anti-HPV E6-cellen te maken. {Leukaferese is een gebruikelijke procedure, waarbij alleen de witte bloedcellen van de patiënt worden verwijderd.}
  • Behandeling: Zodra hun cellen zijn gegroeid, worden de patiënten opgenomen in het ziekenhuis voor de conditionerende chemotherapie, de anti-HPV E6-cellen en aldesleukin. Ze blijven ongeveer 4 weken in het ziekenhuis voor de behandeling.

Follow-up: patiënten komen het eerste jaar ongeveer elke 1-3 maanden terug naar de kliniek voor een lichamelijk onderzoek, beoordeling van bijwerkingen, laboratoriumtests en scans, en vervolgens elke 6 maanden tot 1 jaar zolang hun tumoren krimpen . Vervolgbezoeken duren maximaal 2 dagen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

ACHTERGROND:

  • Gemetastaseerde of refractaire/terugkerende kankers van het humaan papillomavirus (HPV)-16+ (baarmoederhalskanker, vulvaire kanker, vaginale kanker, peniskanker, anale kanker en orofaryngeale kanker) zijn ongeneeslijk en slecht verzacht door standaardtherapieën.
  • HPV-16+-kankers brengen constitutief het HPV-16 E6-oncoproteïne tot expressie, dat afwezig is in gezonde menselijke weefsels.
  • Toediening van T-celreceptor (TCR) gen-gemanipuleerde T-cellen kunnen objectieve tumorreacties induceren bij bepaalde maligniteiten.
  • T-cellen die genetisch zijn gemanipuleerd met een TCR gericht op HPV-16 E6 (E6 TCR) vertonen een specifieke reactiviteit tegen het serotype van het menselijke leukocytenantigeen binnen HLA-A Een serotypegroep (HLA-A2+), HPV-16+-doelwitcellen.

DOELSTELLINGEN:

Hoofddoel

  • Vaststellen van een veilige dosis toediening van autologe T-cellen getransduceerd met een anti-HPV-16 E6 TCR en aldesleukine aan patiënten die een niet-myeloablatief maar lymfodepletiepreparatief regime volgen.
  • Om het objectieve tumorresponspercentage (volledige of gedeeltelijke respons) en duur te bepalen bij patiënten met gemetastaseerde of recidiverende/refractaire HPV-16+-kankers die met dit regime worden behandeld.

IN AANMERKING KOMEN:

  • Patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 70 jaar met gemetastaseerde of refractaire/terugkerende HPV-16+ kanker.
  • Voorafgaande eerstelijns systemische therapie is vereist, tenzij de patiënt de standaardbehandeling afwijst.
  • Patiënten moeten HLA-A 02:01-positief zijn.

ONTWERP:

  • Patiënten zullen een niet-myeloablatief lymfocytendepletiepreparatief regime van cyclofosfamide en fludarabine krijgen
  • Op dag 0 krijgen de patiënten getransduceerde lymfocyten en beginnen ze met een hoge dosis aldesleukin
  • De studie zal beginnen met een fase I dosisescalatie. Nadat de maximaal getolereerde dosis (MTD) celdosis is bepaald, zullen de patiënten worden opgenomen in het fase II-gedeelte van de studie.
  • Klinische en immunologische respons zal ongeveer 4 tot 6 weken na de behandeling worden geëvalueerd en vervolgens ongeveer elke 1-6 maanden tot ziekteprogressie
  • Na een dosisescalatiefase van 9 tot 18 patiënten, zullen aanvankelijk 21 evalueerbare patiënten worden opgenomen in het fase II-gedeelte van de studie. Als 0 tot 1 van de 21 patiënten een klinische respons ervaart, worden er geen patiënten meer ingeschreven. Als 2 of meer van de eerste 21 evalueerbare patiënten die zijn ingeschreven een klinische respons hebben, wordt de opbouw voortgezet tot er in totaal 41 evalueerbare patiënten zijn ingeschreven. Het opbouwplafond wordt gesteld op 61 patiënten. Op voorwaarde dat er elke 6 weken ongeveer 1 patiënt wordt ingeschreven voor deze studie, kan het ongeveer 4 jaar duren voordat het maximale aantal patiënten is bereikt.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 70 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

-INCLUSIECRITERIA

  1. Meetbare gemetastaseerde of refractaire/terugkerende humaan papillomavirus (HPV-16+) kanker (bepaald door in situ hybridisatie (ISH) of een op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde test).
  2. Patiënten moeten humaan leukocytenantigenen (HLA-A) 02:01-positief zijn.
  3. Alle patiënten moeten eerder eerstelijns standaardtherapie hebben gekregen of standaardtherapie hebben geweigerd, en hebben niet gereageerd (progressieve ziekte) of zijn teruggekomen.
  4. Patiënten met 3 of minder hersenmetastasen kleiner dan 1 cm in diameter en asymptomatisch komen in aanmerking. Laesies die zijn behandeld met stereotactische radiochirurgie moeten gedurende 1 maand na de behandeling klinisch stabiel zijn om in aanmerking te komen voor de patiënt. Patiënten met operatief verwijderde hersenmetastasen komen in aanmerking.
  5. Ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 70 jaar.
  6. In staat om het geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
  7. Bereid om duurzame volmacht te ondertekenen
  8. Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.
  9. Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
  10. Patiënten van beide geslachten moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek tot 4 maanden na de behandeling. Patiënten moeten bereid zijn zich te laten testen op HPV-16 voordat ze zwanger worden.
  11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de behandeling op de foetus.

  12. Serologie:

    • Seronegatief voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). (De experimentele behandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten die hiv-seropositief zijn, kunnen een verminderde immuuncompetentie hebben en reageren dus minder goed op de experimentele behandeling en zijn vatbaarder voor de toxiciteit ervan.)
    • Seronegatief voor hepatitis B-antigeen en seronegatief voor hepatitis C-antilichaam. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moet de patiënt worden getest op de aanwezigheid van antigeen door reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) en hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-RNA) negatief zijn.

  13. Hematologie:

    • Absoluut aantal neutrofielen hoger dan 1000/mm^3 zonder ondersteuning van filgrastim.
    • Witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 3000/mm^3
    • Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm^3
    • Hemoglobine groter dan 8,0 g/dl

  14. Scheikunde:

    • Serum alanine aminotransferase (ALAT)/aspartaat aminotransferase (AST) minder dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van normaal
    • Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,6 mg/dL
    • Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben
  15. Er moeten meer dan 4 weken zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat de patiënt het voorbereidende regime krijgt.

UITSLUITINGSCRITERIA:

  1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven. Er zijn mogelijk gevaarlijke bijwerkingen van de behandeling op de foetus of het kind.
  2. Actieve systemische infecties (bijvoorbeeld: die een infectiewerende behandeling vereisen), stollingsstoornissen of andere actieve ernstige medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem, zoals blijkt uit een positieve stressthallium- of vergelijkbare test, myocardinfarct, hartritmestoornissen, obstructieve of restrictieve longziekte.
  3. Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease).
  4. Gelijktijdige opportunistische infecties (de experimentele behandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten met verminderde immuuncompetentie reageren mogelijk minder goed op de experimentele behandeling en zijn vatbaarder voor de toxiciteit ervan).
  5. Gelijktijdige systemische therapie met steroïden.
  6. Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op cyclofosfamide of fludarabine.
  7. Geschiedenis van coronaire revascularisatie of ischemische symptomen.
  8. Gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minder dan of gelijk aan 45% getest. De volgende patiënten zullen cardiale evaluaties ondergaan

A. klinisch significante atriale en/of ventriculaire aritmieën inclusief maar niet beperkt tot: atriale fibrillatie, ventriculaire tachycardie, tweede- of derdegraads hartblok of

B. leeftijd groter dan of gelijk aan 60 jaar oud

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: T-celreceptorimmunotherapie
patiënten zullen cyclofosfamide en fludarabine krijgen, gevolgd door een infusie van het humaan papillomavirus (HPV) E6 T-celreceptor (TCR), gevolgd door een hoge dosis aldesleukine
Geneesmiddel: Aldesleukine
Aldesleukin 720.000 IE/kg IV (gebaseerd op totaal lichaamsgewicht) gedurende 15 minuten ongeveer elke 8 uur beginnend binnen 24 uur na celinfusie en voortgezet tot 5 dagen (maximaal 15 doses).
Andere namen:
  • IL-2
Geneesmiddel: Fludarabine
Patiënten zullen Fludarabine 25 mg/m^2/dag gedurende 5 dagen krijgen.
Andere namen:
  • Fludara
Geneesmiddel: Cyclofosfamide
Patiënten krijgen Cyclofosfamide 60 mg/kg/dag x 2 dagen
Andere namen:
  • Cytoxaan
Biologisch: E6 TCR
Op dag 0 zullen de cellen gedurende 20-30 minuten intraveneus (IV) worden toegediend (tussen 1 en 4 dagen na de laatste dosis fludarabine).

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximaal getolereerde dosis (MTD)
Tijdsspanne: deelnemers werden gevolgd voor de duur van het ziekenhuisverblijf, gemiddeld 3 weken
De MTD is de hoogste dosis waarbij ≤1 van de 6 patiënten een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervoer of het hoogste bestudeerde dosisniveau als DLT's niet worden waargenomen bij een van de dosisniveaus.
deelnemers werden gevolgd voor de duur van het ziekenhuisverblijf, gemiddeld 3 weken
Objectief tumorresponspercentage (volledige of gedeeltelijke respons)
Tijdsspanne: 4 jaar
Objectief tumorresponspercentage wordt gedefinieerd als het aantal deelnemers met een volledige of gedeeltelijke respons volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Volledige respons is het verdwijnen van alle doellaesies. Gedeeltelijke respons is een afname van ten minste 30% in de som van de langste diameter (LD) van doellaesies, waarbij de baseline som LD als referentie wordt genomen.
4 jaar
Duur van de reactie
Tijdsspanne: tot een jaar
De duur van de respons wordt gemeten vanaf de tijd dat aan de meetcriteria wordt voldaan voor volledige respons of gedeeltelijke respons (afhankelijk van wat het eerst wordt geregistreerd) tot de eerste datum dat recidiverende of progressieve ziekte objectief wordt gedocumenteerd (waarbij voor progressieve ziekte de kleinste metingen die sinds de behandeling zijn geregistreerd als referentie worden genomen). begonnen). De respons wordt beoordeeld aan de hand van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Volledige respons is het verdwijnen van alle doellaesies. Gedeeltelijke respons is een afname van ten minste 30% in de som van de langste diameter (LD) van doellaesies, waarbij de baseline som LD als referentie wordt genomen. Progressie is een toename van ten minste 20% van de som van de doellaesies, uitgaande van de kleinste som LD die is geregistreerd sinds de start van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.
tot een jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met ernstige en niet-ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: 19 maanden en 7 dagen
Hier is het aantal deelnemers met ernstige en niet-ernstige bijwerkingen beoordeeld door de Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0). Een niet-ernstige bijwerking is elke ongewenste medische gebeurtenis. Een ernstige bijwerking is een bijwerking of vermoedelijke bijwerking die leidt tot de dood, een levensbedreigende bijwerking, ziekenhuisopname, verstoring van het vermogen om normale levensfuncties uit te voeren, aangeboren afwijking/geboorteafwijking of belangrijke medische gebeurtenissen die de patiënt of het kind in gevaar brengen. patiënt en kan medische of chirurgische interventie nodig hebben om een ​​van de eerder genoemde uitkomsten te voorkomen.
19 maanden en 7 dagen
Aantal deelnemers met een dosisbeperkende toxiciteit (DLT)
Tijdsspanne: 19 maanden en 7 dagen
Een dosisbeperkende toxiciteit is alle toxiciteit van graad 3 en hoger, met uitzondering van myelosuppressie, gedefinieerd als lymfopenie, neutropenie, verlaagd hemoglobine en trombocytopenie als gevolg van een voorbereidend chemotherapieregime. Aldesleukin verwachte toxiciteiten zoals gedefinieerd in Bijlage 2 en 3 van het protocol. Verwachte chemotherapie-toxiciteiten zoals gedefinieerd in het gedeelte met farmaceutische informatie. Onmiddellijke overgevoeligheidsreacties (exclusief symptomatisch bronchospasme en graad 4 hypotensie) optredend binnen 2 uur na celinfusie (gerelateerd aan celinfusie) die reversibel zijn tot graad 2 of minder binnen 24 uur na celtoediening met standaardtherapie. Graad 3 koorts. Gebeurtenissen die duidelijk verband houden met de ziekte van de patiënt.
19 maanden en 7 dagen
Percentage Cluster of Differentiation 3 (CD3+) cellen dat E6 T-celreceptorgeheugen is van circulerende T-cellen in responders en non-responders
Tijdsspanne: Een maand na de behandeling
Detectie van E6 TCR T-cellen in monsters van perifere bloedleukocyten (PBL)/aferese van patiënten door middel van flowcytometrie.
Een maand na de behandeling
Expressie van geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) door circulerende E6 T-celreceptor (TCR) T-cellen
Tijdsspanne: een maand na de behandeling
Aanwezigheid van PD-1 op circulerende lymfocyten door flowcytometrie een maand na de behandeling.
een maand na de behandeling

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

14 oktober 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

28 juni 2016

Studie voltooiing (Werkelijk)

28 juni 2016

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

30 oktober 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

30 oktober 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

2 november 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

6 september 2017

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

7 augustus 2017

Laatst geverifieerd

1 augustus 2017

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 150005
  • 15-C-0005

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren