Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

T-cellereseptorimmunterapi rettet mot HPV-16 E6 for HPV-assosierte kreftformer

7. august 2017 oppdatert av: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

En fase I/II-studie av T-cellereseptorgenterapi rettet mot HPV-16 E6 for HPV-assosierte kreftformer

Bakgrunn:

National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch har utviklet en eksperimentell terapi for behandling av pasienter med kreft som innebærer å ta hvite blodceller fra pasienten, dyrke dem i laboratoriet i stort antall, genmodifisere disse spesifikke cellene med en type virus (retrovirus). ) å angripe kun tumorcellene, og deretter gi cellene tilbake til pasienten. Denne typen terapi kalles genoverføring. Forskere ønsker å teste dette på humant papillomavirus (HPV)-assosiert kreft.

Objektiv:

- Hensikten med denne studien er å bestemme et sikkert antall av disse cellene å infundere og se om disse spesielle tumorbekjempende cellene (Anti-HPV E6) kan krympe svulster assosiert med HPV og teste toksisiteten til denne behandlingen.

Kvalifisering:

- Voksne i alderen 18-66 år med en HPV-16-assosiert kreft.

Design:

  • Opparbeidingsstadiet: Pasienter vil bli sett på som polikliniske pasienter ved National Institutes of Health (NIH) kliniske senter og gjennomgå en historie og fysisk undersøkelse, skanninger, røntgenbilder, laboratorietester og andre tester etter behov
  • Leukaferese: Hvis pasientene oppfyller alle kravene til studien, vil de gjennomgå leukaferese for å få hvite blodceller for å lage anti-HPV E6-celler. {Leukaferese er en vanlig prosedyre som fjerner bare de hvite blodcellene fra pasienten.}
  • Behandling: Når cellene deres har vokst, vil pasientene legges inn på sykehuset for kondisjonerende kjemoterapi, anti HPV E6-cellene og aldesleukin. De vil bli på sykehuset i ca. 4 uker for behandling.

Oppfølging: Pasienter vil returnere til klinikken for en fysisk undersøkelse, gjennomgang av bivirkninger, laboratorietester og skanninger omtrent hver 1-3 måned det første året, og deretter hver 6. måned til 1 år så lenge svulstene krymper . Oppfølgingsbesøk tar opptil 2 dager.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

BAKGRUNN:

  • Metastatisk eller refraktær/residiverende humant papillomavirus (HPV)-16+ kreft (cervical, vulva, vaginal, penis, anal og orofaryngeal cancer) er uhelbredelig og dårlig lindret av standard terapier.
  • HPV-16+ kreftformer uttrykker konstitutivt HPV-16 E6-onkoproteinet, som er fraværende i sunt humant vev.
  • Administrering av T-cellereseptor (TCR) genmanipulerte T-celler kan indusere objektive tumorresponser ved visse maligniteter.
  • T-celler som er genetisk konstruert med en TCR rettet mot HPV-16 E6 (E6 TCR) viser spesifikk reaktivitet mot human leukocyttantigen serotype innenfor HLA-A A serotypegruppe (HLA-A2+), HPV-16+ målceller.

MÅL:

Hovedmål

  • For å bestemme en sikker dose av administrering av autologe T-celler transdusert med en anti-HPV-16 E6 TCR og aldesleukin til pasienter etter et ikke-myeloablativt, men lymfodepletende preparativt regime.
  • For å bestemme den objektive tumorresponsraten (komplett eller delvis respons) og varighet hos pasienter med metastaserende eller tilbakevendende/refraktær HPV-16+ kreft behandlet med dette regimet.

KVALIFIKASJON:

  • Pasienter eldre enn eller lik 18 år og yngre enn eller lik 70 år med metastatisk eller refraktær/residiverende HPV-16+ kreft.
  • Forutgående systemisk førstelinjebehandling er nødvendig med mindre pasienten avslår standardbehandling.
  • Pasienter må være HLA-A 02:01-positive.

DESIGN:

  • Pasienter vil få et ikke-myeloablativt lymfocytt-depleterende preparativt regime av cyklofosfamid og fludarabin
  • På dag 0 vil pasienter motta transduserte lymfocytter og deretter begynne høydose aldesleukin
  • Studien vil begynne med en fase I doseøkning. Etter at den maksimale tolererte dosen (MTD) celledose er bestemt, vil pasientene bli registrert i fase II-delen av studien.
  • Klinisk og immunologisk respons vil bli evaluert ca. 4 til 6 uker etter behandling og deretter ca. hver 1.-6. måned til sykdomsprogresjon
  • Etter en doseeskaleringsfase på 9 til 18 pasienter, vil i utgangspunktet 21 evaluerbare pasienter bli registrert i fase II-delen av studien. Hvis 0 til 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert. Hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som er registrert har en klinisk respons, fortsetter akkumuleringen til totalt 41 evaluerbare pasienter har blitt registrert. Periodiseringstaket settes til 61 pasienter. Forutsatt at ca. 1 pasient hver 6. uke vil bli registrert i denne studien, kan det være nødvendig med ca. 4 år for å oppnå maksimalt antall pasienter.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 70 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

-INKLUSJONSKRITERIER

  1. Målbar metastatisk eller refraktær/residiverende humant papillomavirus (HPV-16+) kreft (bestemt ved in situ hybridisering (ISH) eller en polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert test).
  2. Pasienter må være humane leukocyttantigener (HLA-A) 02:01-positive.
  3. Alle pasienter må ha mottatt standard førstelinjebehandling eller avslått standardbehandling, og har enten vært ikke-reagerende (progressiv sykdom) eller har gjentatt seg.
  4. Pasienter med 3 eller færre hjernemetastaser som er mindre enn 1 cm i diameter og asymptomatiske er kvalifisert. Lesjoner som er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi må være klinisk stabile i 1 måned etter behandling for at pasienten skal være kvalifisert. Pasienter med kirurgisk resekert hjernemetastaser er kvalifisert.
  5. Større enn eller lik 18 år og under eller lik 70 år.
  6. Kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke.
  7. Villig til å signere varig fullmakt
  8. Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
  9. Forventet levetid på mer enn 3 måneder.
  10. Pasienter av begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien opp til 4 måneder etter behandling. Pasienter må være villige til å gjennomgå testing for HPV-16 før de blir gravide.
  11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret.

  12. Serologi:

    • Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og er derfor mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
    • Seronegativ for hepatitt B-antigen, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) og være hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA) negativ.

  13. Hematologi:

    • Absolutt nøytrofiltall større enn 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim.
    • Hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3000/mm^3
    • Blodplateantall større enn eller lik 100 000/mm^3
    • Hemoglobin større enn 8,0 g/dL

  14. Kjemi:

    • Serumalaninaminotransferase (ALAT)/aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense
    • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/dL
    • Totalt bilirubin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL
  15. Mer enn 4 uker må ha gått siden noen tidligere systemisk behandling på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  1. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer. Det er potensielt farlige bivirkninger av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
  2. Aktive systemiske infeksjoner (f.eks.: som krever anti-infeksjonsbehandling), koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveiene eller immunsystemet, som dokumentert ved en positiv stressthallium eller tilsvarende test, hjerteinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesykdom.
  3. Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
  4. Samtidige opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.
  5. Samtidig systemisk steroidbehandling.
  6. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor cyklofosfamid eller fludarabin.
  7. Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.
  8. Dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn eller lik 45 % testet. Følgende pasienter vil gjennomgå hjerteevalueringer

en. klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre eller tredje grads hjerteblokk eller

b. alder over eller lik 60 år

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: T-cellereseptorimmunterapi
Pasienter vil få cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av infusjon av humant papillomavirus (HPV) E6 T-cellereseptor (TCR), etterfulgt av høydose aldesleukin
Legemiddel: Aldesleukin
Aldesleukin 720 000 IE/kg IV (basert på total kroppsvekt) over 15 minutter omtrent hver 8. time, med start innen 24 timer etter celleinfusjon og fortsetter i opptil 5 dager (maksimalt 15 doser).
Andre navn:
  • IL-2
Legemiddel: Fludarabin
Pasienter vil få Fludarabin 25 mg/m^2/dag i 5 dager.
Andre navn:
  • Fludara
Legemiddel: Cyklofosfamid
Pasienter vil få cyklofosfamid 60 mg/kg/dag x 2 dager
Andre navn:
  • Cytoksan
Biologisk: E6 TCR
På dag 0 vil cellene bli infundert intravenøst ​​(IV) over 20-30 minutter (mellom 1 og 4 dager etter siste dose fludarabin)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: Deltakerne ble fulgt i løpet av sykehusoppholdet, i gjennomsnitt 3 uker
MTD er den høyeste dosen der ≤1 av 6 pasienter opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT) eller det høyeste dosenivået som er studert dersom DLT ikke er observert ved noen av dosenivåene.
Deltakerne ble fulgt i løpet av sykehusoppholdet, i gjennomsnitt 3 uker
Objektiv tumorresponsrate (fullstendig eller delvis respons)
Tidsramme: 4 år
Objektiv tumorresponsrate er definert som antall deltakere med fullstendig eller delvis respons i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner. Delvis respons er minst 30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren (LD) av mållesjonene, med utgangspunkt i summen LD som referanse.
4 år
Varighet av svar
Tidsramme: opptil ett år
Varighet av respons måles fra tidspunktet når målekriteriene er oppfylt for fullstendig respons eller delvis respons (avhengig av hva som først er registrert) til den første datoen da tilbakevendende eller progressiv sykdom er objektivt dokumentert (som referanse for progressiv sykdom tas de minste målingene registrert siden behandlingen startet). Respons vurderes av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner. Delvis respons er minst 30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren (LD) av mållesjonene, med utgangspunkt i summen LD som referanse. Progresjon er en økning på minst 20 % i summen av mållesjoner, og tar som referanse den minste summen av LD som er registrert siden behandlingen startet eller utseendet til en eller flere nye lesjoner.
opptil ett år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: 19 måneder og 7 dager
Her er antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0). En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse. En alvorlig bivirkning er en uønsket hendelse eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten eller gjenstand og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
19 måneder og 7 dager
Antall deltakere med en dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: 19 måneder og 7 dager
En dosebegrensende toksisitet er alle grad 3 og høyere toksisiteter med unntak av myelosuppresjon, definert som lymfopeni, nøytropeni, redusert hemoglobin og trombocytopeni, på grunn av forberedende kjemoterapiregime. Aldesleukin forventet toksisitet som definert i vedlegg 2 og 3 til protokollen. Forventet kjemoterapitoksisitet som definert i avsnittet om farmasøytisk informasjon. Umiddelbare overfølsomhetsreaksjoner (unntatt symptomatisk bronkospasme og grad 4 hypotensjon) som oppstår innen 2 timer etter celleinfusjon (relatert til celleinfusjon) som er reversible til grad 2 eller mindre innen 24 timer etter celleadministrering med standardbehandling. Grad 3 feber. Hendelser som er klart relatert til pasientens sykdom.
19 måneder og 7 dager
Prosentandel av klynge av differensiering 3 (CD3+) celler som er E6 T-cellereseptorminne av sirkulerende T-celler i respondere og ikke-respondere
Tidsramme: En måned etter behandling
Påvisning av E6 TCR T-celler i pasienter perifere blodleukocytter (PBL)/afereseprøver ved flowcytometri.
En måned etter behandling
Uttrykk av programmert celledød 1 (PD-1) ved sirkulerende E6 T-cellereseptor (TCR) T-celler
Tidsramme: en måned etter behandling
Tilstedeværelse av PD-1 på sirkulerende lymfocytter ved flowcytometri én måned etter behandling.
en måned etter behandling

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

14. oktober 2014

Primær fullføring (Faktiske)

28. juni 2016

Studiet fullført (Faktiske)

28. juni 2016

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

30. oktober 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

30. oktober 2014

Først lagt ut (Anslag)

2. november 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

6. september 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

7. august 2017

Sist bekreftet

1. august 2017

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 150005
  • 15-C-0005

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere