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Immunoterapia del recettore delle cellule T mirata all'HPV-16 E6 per i tumori associati all'HPV

7 agosto 2017 aggiornato da: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Uno studio di fase I/II sulla terapia genica del recettore delle cellule T mirata all'HPV-16 E6 per i tumori associati all'HPV

Sfondo:

La Sezione Chirurgica del National Cancer Institute (NCI) ha sviluppato una terapia sperimentale per il trattamento di pazienti affetti da cancro che prevede il prelievo di globuli bianchi dal paziente, la loro crescita in laboratorio in gran numero, la modifica genetica di queste cellule specifiche con un tipo di virus (retrovirus ) per attaccare solo le cellule tumorali e quindi restituire le cellule al paziente. Questo tipo di terapia si chiama trasferimento genico. I ricercatori vogliono testarlo sui tumori associati al virus del papilloma umano (HPV).

Obbiettivo:

- Lo scopo di questo studio è determinare un numero sicuro di queste cellule da infondere e vedere se queste particolari cellule che combattono il tumore (Anti-HPV E6) possono ridurre i tumori associati all'HPV e testare la tossicità di questo trattamento.

Eleggibilità:

- Adulti di età compresa tra 18 e 66 anni con un cancro associato a HPV-16.

Progetto:

  • Fase di lavoro: i pazienti saranno visitati in regime ambulatoriale presso il Centro clinico del National Institutes of Health (NIH) e sottoposti a anamnesi ed esame fisico, scansioni, radiografie, test di laboratorio e altri test secondo necessità
  • Leucaferesi: se i pazienti soddisfano tutti i requisiti per lo studio, saranno sottoposti a leucaferesi per ottenere globuli bianchi per produrre le cellule anti HPV E6. {La leucaferesi è una procedura comune, che rimuove solo i globuli bianchi dal paziente.}
  • Trattamento: Una volta che le loro cellule sono cresciute, i pazienti saranno ricoverati in ospedale per la chemioterapia di condizionamento, le cellule anti HPV E6 e l'aldesleuchina. Rimarranno in ospedale per circa 4 settimane per il trattamento.

Follow-up: i pazienti torneranno in clinica per un esame fisico, revisione degli effetti collaterali, test di laboratorio e scansioni circa ogni 1-3 mesi per il primo anno, e poi ogni 6 mesi fino a 1 anno finché i loro tumori si stanno riducendo . Le visite di follow-up richiedono fino a 2 giorni.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

SFONDO:

  • I tumori del papillomavirus umano (HPV)-16+ metastatici o refrattari/ricorrenti (cancro cervicale, vulvare, vaginale, penieno, anale e orofaringeo) sono incurabili e scarsamente attenuati dalle terapie standard.
  • I tumori HPV-16+ esprimono costitutivamente l'oncoproteina HPV-16 E6, che è assente nei tessuti umani sani.
  • La somministrazione di cellule T ingegnerizzate con il gene del recettore delle cellule T (TCR) può indurre risposte obiettive del tumore in alcuni tumori maligni.
  • Le cellule T geneticamente modificate con un TCR mirato all'HPV-16 E6 (E6 TCR) mostrano una reattività specifica contro il sierotipo dell'antigene leucocitario umano all'interno del gruppo di sierotipi HLA-A A (HLA-A2+), cellule bersaglio dell'HPV-16+.

OBIETTIVI:

Obiettivo primario

  • Determinare una dose sicura di somministrazione di cellule T autologhe trasdotte con un TCR E6 anti-HPV-16 e aldesleuchina a pazienti che seguono un regime preparativo non mieloablativo ma linfodepletivo.
  • Determinare il tasso di risposta obiettiva del tumore (risposta completa o parziale) e la durata in pazienti con tumori HPV-16+ metastatici o ricorrenti/refrattari trattati con questo regime.

ELEGGIBILITÀ:

  • Pazienti di età superiore o uguale a 18 anni e inferiore o uguale a 70 anni con carcinoma HPV-16+ metastatico o refrattario/ricorrente.
  • È necessaria una precedente terapia sistemica di prima linea a meno che il paziente non rifiuti il ​​trattamento standard.
  • I pazienti devono essere HLA-A 02:01 positivi.

PROGETTO:

  • I pazienti riceveranno un regime preparatorio di deplezione dei linfociti non mieloablativo di ciclofosfamide e fludarabina
  • Il giorno 0 i pazienti riceveranno linfociti trasdotti e quindi inizieranno alte dosi di aldesleuchina
  • Lo studio inizierà con un'escalation della dose di fase I. Dopo che la dose cellulare massima tollerata (MTD) è stata determinata, i pazienti verranno arruolati nella parte di fase II dello studio.
  • La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo il trattamento e poi circa ogni 1-6 mesi fino alla progressione della malattia
  • Dopo una fase di aumento della dose da 9 a 18 pazienti, inizialmente 21 pazienti valutabili saranno arruolati nella fase II dello studio. Se da 0 a 1 dei 21 pazienti manifesta una risposta clinica, non verranno arruolati altri pazienti. Se 2 o più dei primi 21 pazienti valutabili arruolati hanno una risposta clinica, l'arruolamento continuerà fino a quando non saranno stati arruolati un totale di 41 pazienti valutabili. Il tetto di competenza sarà fissato a 61 pazienti. A condizione che circa 1 paziente ogni 6 settimane venga arruolato in questo studio, potrebbero essere necessari circa 4 anni per accumulare il numero massimo di pazienti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 70 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

-CRITERIO DI INCLUSIONE

  1. Tumore al virus del papilloma umano (HPV-16+) metastatico o refrattario/ricorrente misurabile (determinato mediante ibridazione in situ (ISH) o test basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR).
  2. I pazienti devono essere positivi agli antigeni leucocitari umani (HLA-A) 02:01.
  3. Tutti i pazienti devono aver ricevuto in precedenza una terapia standard di prima linea o aver rifiutato la terapia standard e non hanno risposto (malattia progressiva) o hanno avuto una recidiva.
  4. Sono ammissibili i pazienti con 3 o meno metastasi cerebrali di diametro inferiore a 1 cm e asintomatici. Le lesioni che sono state trattate con radiochirurgia stereotassica devono essere clinicamente stabili per 1 mese dopo il trattamento affinché il paziente sia idoneo. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente.
  5. Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 70 anni.
  6. In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
  7. Disposto a firmare una procura duratura
  8. Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
  9. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
  10. I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio fino a 4 mesi dopo il trattamento. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a test per HPV-16 prima di iniziare una gravidanza.
  11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto.

  12. sierologia:

    • Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi sono meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
    • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) ed essere negativo all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA).

  13. Ematologia:

    • Conta assoluta dei neutrofili superiore a 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim.
    • Globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3000/mm^3
    • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm^3
    • Emoglobina superiore a 8,0 g/dL

  14. Chimica:

    • Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) sierica inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma
    • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mg/dL
    • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL
  15. Devono essere trascorse più di 4 settimane da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il paziente riceve il regime preparatorio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

  1. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano. Ci sono effetti collaterali potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato.
  2. Infezioni sistemiche attive (ad esempio: che richiedono un trattamento antinfettivo), disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche attive del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario, come evidenziato da una positività al tallio da stress o da un test comparabile, infarto miocardico, aritmie cardiache, ostruttive o malattia polmonare restrittiva.
  3. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
  4. Infezioni opportunistiche concomitanti (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti che hanno una ridotta competenza immunitaria possono essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità).
  5. Terapia steroidea sistemica concomitante.
  6. Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata alla ciclofosfamide o alla fludarabina.
  7. Storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici.
  8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata (LVEF) inferiore o uguale al 45% testato. I seguenti pazienti saranno sottoposti a valutazioni cardiache

UN. aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative incluse ma non limitate a: fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o

B. età maggiore o uguale a 60 anni

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Immunoterapia del recettore delle cellule T
i pazienti riceveranno ciclofosfamide e fludarabina seguiti dall'infusione del recettore delle cellule T (TCR) E6 del virus del papilloma umano (HPV), seguito da aldesleuchina ad alte dosi
Droga: Aldesleukin
Aldesleuchina 720.000 UI/kg EV (in base al peso corporeo totale) in 15 minuti circa ogni 8 ore iniziando entro 24 ore dall'infusione cellulare e continuando fino a 5 giorni (massimo 15 dosi).
Altri nomi:
  • IL-2
Droga: Fludarabina
I pazienti riceveranno Fludarabina 25 mg/m^2/die per 5 giorni.
Altri nomi:
  • Fludar
Droga: Ciclofosfamide
I pazienti riceveranno Ciclofosfamide 60 mg/kg/giorno x 2 giorni
Altri nomi:
  • Cytoxan
Biologico: E6 TCR
Il giorno 0, le cellule verranno infuse per via endovenosa (IV) nell'arco di 20-30 minuti (tra 1 e 4 giorni dopo l'ultima dose di fludarabina)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD)
Lasso di tempo: i partecipanti sono stati seguiti per tutta la durata della degenza ospedaliera, in media 3 settimane
La MTD è la dose più alta alla quale ≤1 paziente su 6 ha manifestato una tossicità limitante la dose (DLT) o il livello di dose più alto studiato se le DLT non sono state osservate a nessuno dei livelli di dose.
i partecipanti sono stati seguiti per tutta la durata della degenza ospedaliera, in media 3 settimane
Tasso di risposta obiettiva del tumore (risposta completa o parziale)
Lasso di tempo: 4 anni
Il tasso di risposta obiettiva del tumore è definito come il numero di partecipanti con una risposta completa o parziale secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.0. La risposta completa è la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. La risposta parziale è una diminuzione di almeno il 30% della somma del diametro più lungo (LD) delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma del DL basale.
4 anni
Durata della risposta
Lasso di tempo: fino a un anno
La durata della risposta è misurata dal momento in cui vengono soddisfatti i criteri di misurazione per la risposta completa o la risposta parziale (a seconda di quale dei due viene registrato per primo) fino alla prima data in cui la malattia ricorrente o progressiva è oggettivamente documentata (prendendo come riferimento per la malattia progressiva le misurazioni più piccole registrate dal momento del trattamento iniziato). La risposta è valutata dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.0. La risposta completa è la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. La risposta parziale è una diminuzione di almeno il 30% della somma del diametro più lungo (LD) delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma del DL basale. La progressione è un aumento di almeno il 20% della somma delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la più piccola somma di LD registrata dall'inizio del trattamento o dalla comparsa di una o più nuove lesioni.
fino a un anno

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi gravi e non gravi
Lasso di tempo: 19 mesi e 7 giorni
Ecco il numero di partecipanti con eventi avversi gravi e non gravi valutati dai Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0). Un evento avverso non grave è qualsiasi evento medico sfavorevole. Un evento avverso grave è un evento avverso o una sospetta reazione avversa che provoca la morte, un'esperienza avversa al farmaco potenzialmente letale, il ricovero in ospedale, l'interruzione della capacità di condurre le normali funzioni vitali, un'anomalia congenita/difetto alla nascita o eventi medici importanti che mettono a rischio il paziente o soggetto e può richiedere un intervento medico o chirurgico per prevenire uno dei precedenti esiti menzionati.
19 mesi e 7 giorni
Numero di partecipanti con tossicità limitante la dose (DLT)
Lasso di tempo: 19 mesi e 7 giorni
Una tossicità dose-limitante è rappresentata da tutte le tossicità di Grado 3 e superiori ad eccezione della mielosoppressione, definita come linfopenia, neutropenia, diminuzione dell'emoglobina e trombocitopenia, dovute al regime preparatorio chemioterapico. Tossicità attese per l'aldesleuchina come definito nell'Appendice 2 e 3 del protocollo. Tossicità chemioterapiche attese come definite nella sezione delle informazioni farmaceutiche. Reazioni di ipersensibilità immediata (esclusi broncospasmo sintomatico e ipotensione di grado 4) che si verificano entro 2 ore dall'infusione di cellule (correlate all'infusione di cellule) che sono reversibili a un grado 2 o inferiore entro 24 ore dalla somministrazione di cellule con la terapia standard. Febbre di grado 3. Eventi che sono chiaramente correlati alla malattia del paziente.
19 mesi e 7 giorni
Percentuale di cellule del cluster di differenziazione 3 (CD3+) che sono il recettore delle cellule T E6 Memoria delle cellule T circolanti nei responder e nei non-responder
Lasso di tempo: Un mese dopo il trattamento
Rilevazione di cellule T E6 TCR in campioni di leucociti del sangue periferico (PBL)/aferesi dei pazienti mediante citometria a flusso.
Un mese dopo il trattamento
Espressione della morte cellulare programmata 1 (PD-1) mediante cellule T circolanti del recettore delle cellule T E6 (TCR)
Lasso di tempo: un mese dopo il trattamento
Presenza di PD-1 sui linfociti circolanti mediante citometria a flusso un mese dopo il trattamento.
un mese dopo il trattamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

14 ottobre 2014

Completamento primario (Effettivo)

28 giugno 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

28 giugno 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 ottobre 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

30 ottobre 2014

Primo Inserito (Stima)

2 novembre 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

6 settembre 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

7 agosto 2017

Ultimo verificato

1 agosto 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 150005
  • 15-C-0005

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

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Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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