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Inmunoterapia de receptor de células T dirigida a HPV-16 E6 para cánceres asociados con HPV

7 de agosto de 2017 actualizado por: Christian S. Hinrichs, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Un estudio de fase I/II de terapia génica de receptores de células T dirigida a HPV-16 E6 para cánceres asociados con HPV

Fondo:

La Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) ha desarrollado una terapia experimental para el tratamiento de pacientes con cáncer que consiste en tomar glóbulos blancos del paciente, cultivarlos en el laboratorio en grandes cantidades, modificar genéticamente estas células específicas con un tipo de virus (retrovirus ) para atacar solo las células tumorales y luego devolver las células al paciente. Este tipo de terapia se llama transferencia de genes. Los investigadores quieren probar esto en los cánceres asociados al virus del papiloma humano (VPH).

Objetivo:

- El propósito de este estudio es determinar una cantidad segura de estas células para infundir y ver si estas células que combaten los tumores en particular (Anti-HPV E6) pueden reducir los tumores asociados con el VPH y probar la toxicidad de este tratamiento.

Elegibilidad:

- Adultos de 18 a 66 años con un cáncer asociado al VPH-16.

Diseño:

  • Etapa de preparación: los pacientes serán atendidos como pacientes ambulatorios en el Centro clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y se someterán a un historial y examen físico, tomografías, radiografías, pruebas de laboratorio y otras pruebas según sea necesario.
  • Leucoféresis: Si los pacientes cumplen con todos los requisitos para el estudio, se les realizará una leucoféresis para obtener glóbulos blancos para producir las células anti VPH E6. {La leucaféresis es un procedimiento común que extrae solo los glóbulos blancos del paciente.}
  • Tratamiento: Una vez que sus células hayan crecido, los pacientes serán admitidos en el hospital para la quimioterapia de acondicionamiento, las células anti VPH E6 y la aldesleukina. Permanecerán en el hospital durante aproximadamente 4 semanas para el tratamiento.

Seguimiento: los pacientes volverán a la clínica para un examen físico, una revisión de los efectos secundarios, pruebas de laboratorio y exploraciones aproximadamente cada 1 a 3 meses durante el primer año, y luego cada 6 meses a 1 año mientras sus tumores se estén reduciendo. . Las visitas de seguimiento tardan hasta 2 días.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

FONDO:

  • Los cánceres metastásicos o refractarios/recurrentes del virus del papiloma humano (VPH)-16+ (cánceres de cuello uterino, vulva, vagina, pene, ano y orofaringe) son incurables y mal paliados por las terapias estándar.
  • Los cánceres VPH-16+ expresan constitutivamente la oncoproteína E6 del VPH-16, que está ausente en los tejidos humanos sanos.
  • La administración de células T modificadas genéticamente del gen del receptor de células T (TCR) puede inducir respuestas tumorales objetivas en ciertas neoplasias malignas.
  • Las células T diseñadas genéticamente con un TCR dirigido a HPV-16 E6 (E6 TCR) muestran reactividad específica contra el serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo de serotipo HLA-A A (HLA-A2+), células diana HPV-16+.

OBJETIVOS:

Objetivo primario

  • Determinar una dosis segura de administración de células T autólogas transducidas con un TCR anti-HPV-16 E6 y aldesleucina a pacientes que siguen un régimen preparatorio no mieloablativo pero linfodepletor.
  • Determinar la tasa de respuesta tumoral objetiva (respuesta completa o parcial) y la duración en pacientes con cánceres VPH-16+ metastásicos o recurrentes/refractarios tratados con este régimen.

ELEGIBILIDAD:

  • Pacientes mayores o iguales a 18 años y menores o iguales a 70 años con cáncer metastásico o refractario/recurrente VPH-16+.
  • Se requiere tratamiento sistémico previo de primera línea a menos que el paciente rechace el tratamiento estándar.
  • Los pacientes deben ser HLA-A 02:01 positivos.

DISEÑO:

  • Los pacientes recibirán un régimen preparatorio de ciclofosfamida y fludarabina que agota los linfocitos no mieloablativo
  • El día 0, los pacientes recibirán linfocitos transducidos y luego comenzarán con una dosis alta de aldesleucina.
  • El estudio comenzará con un aumento de dosis de fase I. Después de determinar la dosis celular de dosis máxima tolerada (MTD), los pacientes se inscribirán en la fase II del estudio.
  • La respuesta clínica e inmunológica se evaluará aproximadamente de 4 a 6 semanas después del tratamiento y luego cada 1 a 6 meses hasta la progresión de la enfermedad.
  • Después de una fase de escalada de dosis de 9 a 18 pacientes, inicialmente 21 pacientes evaluables se inscribirán en la fase II del estudio. Si 0 a 1 de los 21 pacientes experimenta una respuesta clínica, no se inscribirán más pacientes. Si 2 o más de los primeros 21 pacientes evaluables inscritos tienen una respuesta clínica, la acumulación continuará hasta que se hayan inscrito un total de 41 pacientes evaluables. El techo de acumulación se fijará en 61 pacientes. Dado que aproximadamente 1 paciente cada 6 semanas se inscribirá en este ensayo, es posible que se necesiten aproximadamente 4 años para acumular el número máximo de pacientes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN

  1. Cáncer del virus del papiloma humano (VPH-16+) metastásico o refractario/recurrente medible (determinado por hibridación in situ (ISH) o una prueba basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
  2. Los pacientes deben ser antígenos leucocitarios humanos (HLA-A) 02:01 positivos.
  3. Todos los pacientes deben haber recibido tratamiento estándar previo de primera línea o haber rechazado el tratamiento estándar, y no haber respondido (enfermedad progresiva) o haber recidivado.
  4. Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales de menos de 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles.
  5. Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
  6. Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
  7. Dispuesto a firmar un poder notarial duradero
  8. Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
  9. Esperanza de vida mayor a 3 meses.
  10. Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio hasta 4 meses después del tratamiento. Las pacientes deben estar dispuestas a someterse a la prueba del VPH-16 antes de quedar embarazadas.
  11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto.

  12. Serología:

    • Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responden menos al tratamiento experimental y son más susceptibles a sus toxicidades).
    • Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe ser examinado para detectar la presencia de antígeno mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y ser negativo para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (VHC ARN).

  13. Hematología:

    • Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim.
    • Glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3000/mm^3
    • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm^3
    • Hemoglobina superior a 8,0 g/dL

  14. Química:

    • Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad
    • Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dL
    • Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilberts que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dL
  15. Deben haber transcurrido más de 4 semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  1. Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando. Hay efectos secundarios potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
  2. Infecciones sistémicas activas (p. ej., que requieran tratamiento antiinfeccioso), trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes activas del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, evidenciadas por una prueba de esfuerzo positiva con talio o similar, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, enfermedad obstructiva o enfermedad pulmonar restrictiva.
  3. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
  4. Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
  5. Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
  6. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a ciclofosfamida o fludarabina.
  7. Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
  8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo documentada (FEVI) menor o igual al 45 % analizada. Los siguientes pacientes se someterán a evaluaciones cardíacas

a. arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o

b. edad mayor o igual a 60 años

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Inmunoterapia del receptor de células T
los pacientes recibirán ciclofosfamida y fludarabina seguidos de una infusión del receptor de células T (TCR) E6 del virus del papiloma humano (VPH), seguida de una dosis alta de aldesleukina
Droga: Aldesleukina
Aldesleukin 720.000 UI/kg IV (basado en el peso corporal total) durante 15 minutos aproximadamente cada 8 horas comenzando dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células y continuando hasta 5 días (máximo de 15 dosis).
Otros nombres:
  • IL-2
Droga: Fludarabina
Los pacientes recibirán fludarabina 25 mg/m^2/día durante 5 días.
Otros nombres:
  • Fludara
Droga: Ciclofosfamida
Los pacientes recibirán ciclofosfamida 60 mg/kg/día x 2 días
Otros nombres:
  • Citoxano
Biológico: E6 TCR
El día 0, las células se infundirán por vía intravenosa (IV) durante 20-30 minutos (entre 1 y 4 días después de la última dosis de fludarabina)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: los participantes fueron seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio de 3 semanas
La MTD es la dosis más alta a la que ≤1 de 6 pacientes experimentaron una toxicidad limitante de la dosis (DLT) o el nivel de dosis más alto estudiado si no se observan DLT en ninguno de los niveles de dosis.
los participantes fueron seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio de 3 semanas
Tasa de respuesta tumoral objetiva (respuesta completa o parcial)
Periodo de tiempo: 4 años
La tasa de respuesta tumoral objetiva se define como el número de participantes con una respuesta completa o parcial según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.0. La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones diana. La respuesta parcial es al menos una disminución del 30 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de la LD inicial.
4 años
Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: hasta un año
La duración de la respuesta se mide desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para la respuesta completa o la respuesta parcial (lo que se registre primero) hasta la primera fecha en que se documenta objetivamente la enfermedad recurrente o progresiva (tomando como referencia para la enfermedad progresiva las mediciones más pequeñas registradas desde el inicio del tratamiento). comenzó). La respuesta se evalúa mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.0. La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones diana. La respuesta parcial es al menos una disminución del 30 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de la LD inicial. La progresión es al menos un 20% de aumento en la suma de lesiones diana, tomando como referencia la menor suma de LD registrada desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
hasta un año

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos graves y no graves
Periodo de tiempo: 19 meses y 7 dias
Aquí está el número de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE v3.0). Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso. Un evento adverso grave es un evento adverso o sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para llevar a cabo las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados anteriores mencionados.
19 meses y 7 dias
Número de participantes con toxicidad limitante de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 19 meses y 7 dias
Una toxicidad limitante de la dosis son todas las toxicidades de Grado 3 y mayores, con la excepción de la mielosupresión, definida como linfopenia, neutropenia, disminución de la hemoglobina y trombocitopenia, debido al régimen preparatorio de quimioterapia. Aldesleukin toxicidades esperadas como se define en el Apéndice 2 y 3 del protocolo. Toxicidades esperadas de la quimioterapia según se define en la sección de información farmacéutica. Reacciones de hipersensibilidad inmediata (excluyendo broncoespasmo sintomático e hipotensión de grado 4) que ocurren dentro de las 2 horas posteriores a la infusión de células (relacionadas con la infusión de células) que son reversibles a grado 2 o menos dentro de las 24 horas posteriores a la administración de células con la terapia estándar. Fiebre grado 3. Eventos que están claramente relacionados con la enfermedad del paciente.
19 meses y 7 dias
Porcentaje de grupo de células de diferenciación 3 (CD3+) que son receptores de células T E6 Memoria de células T circulantes en respondedores y no respondedores
Periodo de tiempo: Un mes después del tratamiento
Detección de células T E6 TCR en leucocitos de sangre periférica (PBL)/muestras de aféresis de pacientes mediante citometría de flujo.
Un mes después del tratamiento
Expresión de la muerte celular programada 1 (PD-1) por células T del receptor de células T E6 (TCR) circulantes
Periodo de tiempo: un mes después del tratamiento
Presencia de PD-1 en linfocitos circulantes por citometría de flujo un mes después del tratamiento.
un mes después del tratamiento

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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National Cancer Institute (NCI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

14 de octubre de 2014

Finalización primaria (Actual)

28 de junio de 2016

Finalización del estudio (Actual)

28 de junio de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de octubre de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de octubre de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

2 de noviembre de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

6 de septiembre de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de agosto de 2017

Última verificación

1 de agosto de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 150005
  • 15-C-0005

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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