Phase 1, étude à doses multiples croissantes d'anti-HER2 FCAB FS102 dans des tumeurs solides HER2 positives (Anti HER2 Fcab)

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Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé obtenu avant d'effectuer toute procédure d'étude, y compris les procédures de dépistage.
2. Hommes et femmes ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. - Les sujets doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement ou cytologiquement confirmée qui est non résécable/localement avancée et/ou métastatique et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard ne sont pas disponibles ou ne sont plus efficaces (pour tous les sujets, preuve histologique ou cytologique de malignité basée sur des antécédents pathologie cancéreuse primaire est acceptable).

4. Les sujets doivent avoir des tumeurs HER2-positives et une documentation écrite du rapport de pathologie clinique du statut HER2 disponible pour l'examen du moniteur médical du promoteur.

   1. L'évaluation du statut HER2 chez les sujets atteints d'un cancer du sein doit suivre les critères 2013 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Wolff et al, 2013) dans la mesure du possible.
   2. L'évaluation du statut HER2 chez les sujets atteints d'adénocarcinome de la jonction gastrique et gastro-œsophagienne doit suivre les critères publiés par Rüschoff et al (2012) dans la mesure du possible.
   3. L'évaluation du statut HER2 chez les sujets atteints de cancers non mammaires/gastriques peut suivre des critères institutionnels locaux. Ces critères doivent être mis à la disposition du commanditaire.
   4. Tous les sujets atteints de cancers du sein et de la jonction gastrique/gastro-œsophagienne doivent subir un test HER2 à l'aide d'un kit/méthodologie de test spécifiquement approuvé par la FDA pour leur type de cancer, dans la mesure du possible.
   5. Les sujets pour lesquels le rapport de pathologie clinique comprend uniquement l'IHC en tant que 3+ (ne reflète pas l'ISH) peuvent s'inscrire sans rapport écrit du numéro de copie HER2 déterminé par l'ISH, à condition que le site d'investigation confirme que les tissus d'archives sont disponibles.

5. Les sujets atteints d'un cancer du sein doivent avoir été traités avec au moins deux thérapies dirigées anti-HER2 approuvées par la FDA (plus de deux sont également autorisées), et les sujets atteints de cancers de la jonction gastrique et gastro-œsophagienne doivent avoir été traités avec au moins un anti-HER2 approuvé par la FDA. Thérapie dirigée HER2 (plus d'une thérapie est également autorisée); et tous les sujets doivent avoir une maladie réfractaire ou en rechute/progressive pendant ou après leur dernier traitement antérieur dirigé contre HER2.

   1. Les sujets inscrits à l'étude qui ont des cancers non mammaires, non gastriques et non gastro-œsophagiens ne nécessitent aucun traitement préalable avec un traitement anti-HER2 s'il n'y a pas d'agent anti-HER2 approuvé par la FDA pour leur type de cancer spécifique, mais ils doit avoir une maladie réfractaire ou en rechute/progressive pendant ou après son dernier traitement anticancéreux antérieur.
   2. Pour tous les sujets, l'administration adjuvante postopératoire préalable d'un traitement anti-HER2 est autorisée.
6. Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 et espérance de vie estimée ≥ 3 mois.
7. Toute dose cumulée antérieure de doxorubicine doit être ≤ 360 mg/m2 ; la dose cumulée antérieure d'épirubicine doit être ≤ 720 mg/m2.

8. Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   1. Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 limite supérieure de la normale (LSN) ; si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à la malignité sous-jacente, alors l'AST et l'ALT doivent être ≤ 5 LSN ;
   2. Bilirubine sérique totale ≤ LSN sauf si elle est due au syndrome de Gilbert ;
   3. Créatinine sérique ≤ 1,25 x LSN ; ou si créatinine sérique > 1,25 LSN, alors calculée (formule de Cockcroft-Gault, débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 mL/min ;
   4. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL et ne nécessitant pas > 1 unité de transfusion de globules rouges par mois ; les sujets recevant des préparations thérapeutiques d'érythropoïétine conformément à l'étiquette du produit de la FDA sont éligibles pour s'inscrire ;
   5. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 (non soutenu par des facteurs de croissance au cours des 21 jours précédents) ;
   6. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (sans transfusion de plaquettes ni apport de facteur de croissance au cours des 7 jours précédents) ;
   7. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,25 LSN et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,3 (sauf si le sujet reçoit des anticoagulants thérapeutiques );
   8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) déterminée par échocardiogramme bidimensionnel (écho 2D) ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ≥ 50 % ou ≥ limite inférieure institutionnelle normale (LLN) selon la valeur la plus élevée.
   9. Le magnésium, le calcium et le phosphore sériques doivent se situer dans les plages de référence normales selon les tests locaux. [Si les résultats du dépistage initial sont en dehors de la plage de référence normale, l'investigateur peut prendre les mesures appropriées pour corriger. Cependant, l'administration de FS102 peut ne pas avoir lieu tant que les électrolytes spécifiés ne se sont pas normalisés.]
9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) lors de la sélection pour les évaluations d'éligibilité et l'inscription et dans les 24 heures avant le début du médicament à l'étude.
10. Les femmes ne doivent pas allaiter
11. WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le médicament à l'étude FS102 plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 30 jours après la fin du traitement.
12. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le médicament à l'étude FS102 plus 90 jours (durée du renouvellement du sperme) pour un total de 90 jours après la fin du traitement.
13. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, elles doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.

Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre étant soit très efficace, soit moins efficace, comme indiqué ci-dessous.

Critère d'exclusion:

1. Cerveau primaire ou autre tumeur maligne du système nerveux central.
2. Tout antécédent de métastase leptoméningée.

3. Métastases cérébrales actives ou traitement des métastases cérébrales dans le mois suivant l'administration prévue du jour 1.

   un. La dose de corticostéroïde, le cas échéant, pour les métastases cérébrales doit être tolérée en termes de tolérance au glucose ≤ Grade 2 (symptomatique ; modification du régime alimentaire ou agent oral indiqué) et d'hyperglycémie ≤ Grade 2 (glycémie à jeun > 160 - 250 mg/dL [> 8,9 - 13,9 mmol/L]).

4. Antécédents de cancer secondaire ou autre cancer primitif à l'exception de : 1) cancer de la peau non mélanomateux traité curativement ; 2) carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein traité curativement ; ou 3) autre tumeur solide primitive traitée à visée curative et aucune maladie active connue présente et aucun traitement administré au cours des 3 dernières années.
5. Réception de tout traitement expérimental dans les 4 semaines suivant le jour de dosage prévu 1.
6. Réception d'une chimiothérapie cytotoxique dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C) suivant l'administration prévue du jour 1.
7. Réception d'une radiothérapie dans les 3 semaines suivant le premier jour d'administration prévu, à moins que la radiothérapie ne comprenne un champ limité aux structures non viscérales (par exemple, une métastase osseuse des membres).
8. Réception d'un traitement par immunothérapie (y compris les interférons, les interleukines, les immunoconjugués), les thérapies biologiques (y compris les anticorps monoclonaux ou d'autres protéines modifiées), les petites molécules ciblées (y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de kinases), les thérapies hormonales (à l'exception des agonistes/antagonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines pour le cancer de la prostate qui peut être poursuivi pendant l'étude) dans les 3 semaines suivant l'administration prévue du jour 1.
9. Réception de trastuzumab, de pertuzumab ou d'ado-trastuzumab emtansine dans les 4 semaines suivant l'administration prévue du jour 1.
10. Réception du lapatinib dans les 7 jours suivant le jour de dosage prévu 1.
11. Est simultanément inscrit à un autre essai clinique thérapeutique impliquant un traitement en cours avec un produit expérimental ou commercialisé ou un placebo.

12. Conditions médicales concomitantes exclusives :

    1. Hypertension non contrôlée à systolique < 160 mm Hg et diastolique < 90 mm Hg ;
    2. Infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou mise en place d'un stent dans les 12 mois précédant l'administration prévue du jour 1 ;
    3. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ;
    4. Antécédents de diminution absolue de la FEVG ≥ 16 points de pourcentage absolus, ou ≥ 10 points de pourcentage absolus et passage de > LLN à < LLN lors d'un traitement anti-HER2 antérieur, même si asymptomatique et la diminution de la FEVG s'est rétablie ;
    5. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations anormal jugé cliniquement significatif par l'investigateur ;
    6. AVC hémorragique, embolique ou thrombotique dans les 6 mois suivant l'administration prévue du jour 1 ;
    7. Antécédents de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches ;
    8. Infection antérieurement connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); ou, hépatite B ou C nécessitant un traitement ;
    9. Toute infection active nécessitant l'utilisation d'agents antimicrobiens parentéraux ou de grade > 2 ;
    10. Pneumopathie interstitielle non maligne ;
    11. Dyspnée de toute cause nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire ;
    12. Blessure traumatique importante ou intervention chirurgicale majeure (une intervention chirurgicale majeure signifie l'ouverture d'une cavité corporelle, par exemple une thoracotomie, une laparotomie, une résection d'organe laparoscopique et des interventions orthopédiques majeures, par exemple une arthroplastie, une réduction ouverte et une fixation interne) dans les 21 jours suivant l'administration prévue du jour 1 ;
    13. Toute autre condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique (y compris l'abus d'alcool et de substances illicites) ou anomalie de laboratoire qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, au jugement de l'investigateur ou du moniteur médical , rendrait le sujet inapte à participer à l'étude.
13. N'a pas récupéré des effets indésirables des traitements anticancéreux précédents jusqu'au niveau de référence avant le traitement ou au grade 1, à l'exception de l'alopécie, de l'anémie (l'hémoglobine doit répondre au critère d'inclusion de l'étude actuelle) et de la neuropathie périphérique (qui doit avoir récupéré jusqu'au grade ≤ 2 ).
14. Réaction d'hypersensibilité/perfusion aux anticorps monoclonaux, à d'autres protéines thérapeutiques ou allergie à l'un des composants/excipients du produit fini FS102 (arginine, glycine, acide phosphorique ou polysorbate 80) et la réaction n'a pas pu être contrôlée ou prévenue lors d'une perfusion ultérieure avec l'étalon thérapies telles que les antihistaminiques, les antagonistes 5-HT3 ou les corticostéroïdes.
15. Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent.
16. Sujets qui ne peuvent ou ne veulent pas se conformer à toutes les exigences de l'étude pour les visites cliniques, les examens, les tests et les procédures.