Фаза 1, исследование множественных возрастающих доз анти-HER2 FCAB FS102 в HER2-позитивных солидных опухолях (анти-HER2 Fcab)

Для получения дополнительной информации об участии в клинических испытаниях BMS посетите сайт www.BMSStudyConnect.com.

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие, полученное до выполнения любой процедуры исследования, включая процедуры скрининга.
2. Мужчины и женщины ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную солидную злокачественную опухоль, которая является нерезектабельной/местно-распространенной и/или метастатической и для которой стандартные лечебные или паллиативные меры недоступны или более неэффективны (для всех субъектов гистологическое или цитологическое подтверждение злокачественности на основании предшествующих допустима первичная онкологическая патология).

4. Субъекты должны иметь HER2-положительные опухоли и письменный отчет о клинической патологии с документацией о статусе HER2, доступный для рассмотрения Медицинским монитором Спонсора.

   1. Оценка статуса HER2 у субъектов с раком молочной железы должна соответствовать критериям Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) 2013 г. (Wolff et al, 2013), насколько это практически возможно.
   2. Оценка статуса HER2 у субъектов с аденокарциномой желудка и желудочно-пищеводного перехода должна соответствовать критериям, опубликованным Rüschoff et al (2012), насколько это практически возможно.
   3. Оценка статуса HER2 у субъектов с раком не молочной железы/не желудка может проводиться в соответствии с местными институциональными критериями. Эти критерии должны быть доступны Спонсору.
   4. Всем субъектам с раком молочной железы и желудка/желудочно-пищеводного перехода должно быть проведено тестирование HER2 с использованием набора для анализа / методологии, специально одобренной FDA для их типа рака, насколько это практически возможно.
   5. Субъекты, для которых отчет о клинической патологии включает только IHC как 3+ (не отражает ISH), могут быть зачислены без письменного отчета о количестве копий HER2, определенном ISH, при условии, что исследовательский центр подтверждает наличие архивной ткани.

5. Субъекты с раком молочной железы должны пройти лечение по крайней мере двумя одобренными FDA препаратами направленного действия против HER2 (также допустимо более двух), а пациенты с раком желудка и желудочно-пищеводного соединения должны пройти лечение по крайней мере одним одобренным FDA анти-HER2-препаратом. HER2-направленная терапия (также допустимо более одной); и у всех субъектов должно быть рефрактерное или рецидивирующее/прогрессирующее заболевание во время или после их последней предшествующей терапии, направленной против HER2.

   1. Субъектам, включенным в исследование, у которых не рак молочной железы, не желудка, не гастроэзофагеального соединения, не требуется какое-либо предварительное лечение анти-HER2 терапией, если нет одобренного FDA анти-HER2 агента для их конкретного типа рака, но они должны иметь рефрактерное или рецидивирующее/прогрессирующее заболевание во время или после последней предшествующей противораковой терапии.
   2. Для всех субъектов допустимо предварительное послеоперационное адъювантное введение анти-HER2-терапии.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0-1 и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
7. Любая предшествующая кумулятивная доза доксорубицина должна быть ≤ 360 мг/м2; предшествующая кумулятивная доза эпирубицина должна быть ≤ 720 мг/м2.

8. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   1. Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 верхней границы нормы (ВГН); если нарушения функции печени обусловлены основным злокачественным новообразованием, то АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 ВГН;
   2. Общий билирубин сыворотки ≤ ВГН, за исключением случаев синдрома Жильбера;
   3. креатинин сыворотки ≤ 1,25 x ULN; или если креатинин сыворотки > 1,25 ВГН, то рассчитывают (формула Кокрофта-Голта, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин;
   4. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл и не требуется переливание > 1 единицы эритроцитарной массы в месяц; субъекты, получающие терапевтические препараты эритропоэтина в соответствии с этикеткой продукта FDA, имеют право на регистрацию;
   5. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 (не поддерживается факторами роста в предшествующий 21 день);
   6. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (без переливания тромбоцитов или поддержки факторами роста в предшествующие 7 дней);
   7. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,25 ВГН и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,3 (если субъект не получает терапевтические антикоагулянты);
   8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), определяемая с помощью 2-мерной эхокардиограммы (2D-Эхо) или многоканального сканирования (MUGA) ≥ 50% или ≥ местного нижнего предела институциональной нормы (LLN), в зависимости от того, что выше.
   9. Магний, кальций и фосфор в сыворотке должны быть в пределах нормы согласно местным тестам. [Если первоначальные результаты скрининга выходят за пределы нормального референтного диапазона, исследователь может инициировать соответствующие меры для исправления. Однако введение FS102 нельзя продолжать до тех пор, пока указанные электролиты не нормализуются.]
9. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) во время скрининга для оценки приемлемости и включения в исследование и в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
10. Женщины не должны кормить грудью
11. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом FS102 плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), в общей сложности 30 дней после завершения лечения.
12. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом FS102 плюс 90 дней (продолжительность оборота спермы), в общей сложности 90 дней после завершения лечения.
13. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Однако они все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Исследователи должны проконсультировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих активную половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Исследователи должны информировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, об использовании высокоэффективных методов контрацепции. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет менее 1% при постоянном и правильном использовании.

Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой – либо высокоэффективным, либо менее эффективным, как указано ниже.

Критерий исключения:

1. Первичное злокачественное новообразование головного мозга или другой центральной нервной системы.
2. Любая история лептоменингеальных метастазов.

3. Активные метастазы в головной мозг или лечение метастазов в головной мозг в течение 1 месяца после запланированного дня дозирования 1.

   а. Доза кортикостероида, если таковая имеется, при метастазах в головной мозг должна быть переносимой с точки зрения толерантности к глюкозе ≤ 2 степени (симптоматическая; показано изменение диеты или пероральный препарат) и гипергликемии ≤ 2 степени (значение глюкозы натощак >160–250 мг/дл [> 8,9 - 13,9 ммоль/л]).

4. История второго или другого первичного рака, за исключением: 1) радикально леченного немеланоматозного рака кожи; 2) радикально леченная карцинома шейки матки или молочной железы in situ; или 3) другая первичная солидная опухоль, которую лечили с лечебной целью, при отсутствии известного активного заболевания и отсутствии лечения в течение последних 3 лет.
5. Получение любого исследуемого лечения в течение 4 недель после запланированного дня дозирования 1.
6. Получение цитотоксической химиотерапии в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины и митомицина С) от запланированного дня дозирования 1.
7. Получение лучевой терапии в течение 3 недель после запланированного дня дозирования 1, если только облучение не включало ограниченное поле невисцеральных структур (например, метастазы в костях конечностей).
8. Получение лечения иммунотерапией (включая интерфероны, интерлейкины, иммуноконъюгаты), биологической терапией (включая моноклональные антитела или другие искусственные белки), таргетными низкомолекулярными препаратами (включая, помимо прочего, ингибиторы киназ), гормональной терапией (за исключением агонистов/антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона). для рака предстательной железы, который может быть продолжен во время исследования) в течение 3 недель после запланированного дня дозирования 1.
9. Получение трастузумаба, пертузумаба или адо-трастузумаба эмтансина в течение 4 недель после запланированного дня дозирования 1.
10. Получение лапатиниба в течение 7 дней после запланированного дня приема 1.
11. Одновременно участвует в другом терапевтическом клиническом испытании, включающем текущую терапию любым исследуемым или продаваемым продуктом или плацебо.

12. Исключительные сопутствующие заболевания:

    1. Артериальная гипертензия, не контролируемая до систолического < 160 мм рт. ст. и диастолического < 90 мм рт. ст.;
    2. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, коронарная ангиопластика или установка стента в течение 12 месяцев до запланированного дня 1 дозирования;
    3. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
    4. История абсолютного снижения ФВ ЛЖ на ≥ 16 абсолютных процентных пунктов или ≥ 10 абсолютных процентных пунктов и перехода от > LLN к < LLN на предшествующей анти-HER2 терапии, даже если бессимптомно и снижение ФВ ЛЖ восстановилось;
    5. Аномальная электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, признанная исследователем клинически значимой;
    6. Геморрагический, эмболический или тромботический инсульт в течение 6 месяцев после запланированного дозирования в 1-й день;
    7. Предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток;
    8. Ранее известное заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); или гепатит В или С, требующий лечения;
    9. Любая активная инфекция, требующая применения парентеральных противомикробных препаратов или > 2 степени;
    10. Доброкачественное интерстициальное заболевание легких;
    11. Одышка любой причины, требующая дополнительной оксигенотерапии;
    12. Значительное травматическое повреждение или серьезное хирургическое вмешательство (крупное хирургическое вмешательство означает вскрытие полости тела, например, торакотомию, лапаротомию, лапароскопическую резекцию органов и серьезные ортопедические процедуры, например замену сустава, открытую репозицию и внутреннюю фиксацию) в течение 21 дня после запланированного дня 1 дозирования ;
    13. Любое другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние (включая злоупотребление алкоголем и запрещенными психоактивными веществами) или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя , сделало бы субъекта неприемлемым для участия в исследовании.
13. Не оправился от побочных эффектов предыдущего противоракового лечения до исходного уровня до лечения или степени 1, за исключением алопеции, анемии (гемоглобин должен соответствовать настоящему критерию включения в исследование) и периферической невропатии (которая должна была восстановиться до степени ≤ 2). ).
14. Реакция гиперчувствительности/инфузии на моноклональные антитела, другие терапевтические белки или аллергия на любой компонент/наполнитель готового лекарственного препарата FS102 (аргинин, глицин, фосфорная кислота или полисорбат 80), и реакцию нельзя было контролировать или предотвратить при последующей инфузии стандартного терапии, такие как антигистаминные препараты, антагонисты 5-НТ3 или кортикостероиды.
15. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.
16. Субъекты, которые не могут или не желают соблюдать все требования исследования в отношении клинических посещений, обследований, тестов и процедур.