Fáze 1, studie vícenásobné vzestupné dávky anti-HER2 FCAB FS102 u HER2 pozitivních pevných nádorů (Anti HER2 Fcab)

Další informace o účasti na klinických studiích BMS naleznete na adrese www.BMSStudyConnect.com

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakéhokoli postupu studie, včetně screeningových postupů.
2. Muži a ženy ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu solidního tumoru, která je neresekovatelná/lokálně pokročilá a/nebo metastatická a pro kterou nejsou dostupná standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná (u všech subjektů histologický nebo cytologický důkaz malignity na základě předchozího primární rakovinná patologie je přijatelná).

4. Subjekty musí mít HER2-pozitivní nádory a písemnou klinickou patologickou zprávu o stavu HER2, která je k dispozici pro kontrolu Sponzor's Medical Monitor.

   1. Hodnocení stavu HER2 u subjektů s rakovinou prsu by se mělo řídit kritérii American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z roku 2013 (Wolff et al, 2013), pokud je to proveditelné.
   2. Hodnocení stavu HER2 u subjektů s adenokarcinomem žaludku a gastroezofageální junkce by se mělo řídit kritérii publikovanými Rüschoffem et al (2012), pokud je to proveditelné.
   3. Hodnocení stavu HER2 u subjektů s rakovinou jiného než prsního/nežaludečního původu se může řídit místními institucionálními kritérii. Tato kritéria by měla být dána k dispozici sponzorovi.
   4. U všech subjektů s rakovinou prsu a žaludku/gastroezofageálního spojení by mělo být provedeno testování HER2 pomocí testovací soupravy/metodiky specificky schválené FDA pro jejich typ rakoviny, jak je to proveditelné.
   5. Subjekty, u kterých zpráva o klinické patologii obsahuje pouze IHC jako 3+ (nereflektuje ISH), se mohou zapsat bez písemné zprávy o počtu kopií HER2 určeného ISH za předpokladu, že vyšetřovací místo potvrdí, že je dostupná archivní tkáň.

5. Subjekty s rakovinou prsu musely být léčeny alespoň dvěma anti-HER2 směrovanými terapiemi schválenými FDA (přípustné jsou také více než dvě) a subjekty s rakovinou žaludku a gastroezofageálního spojení musely být léčeny alespoň jedním anti-HER2 schváleným FDA. HER2 řízená terapie (více než jedna je také přípustná); a všichni jedinci musí mít refrakterní nebo relabující/progresivní onemocnění během nebo po jejich poslední předchozí anti-HER2 řízené terapii.

   1. Subjekty zařazené do studie, které mají rakovinu jiného než prsního, nežaludečního a negastroezofageálního spojení, nepotřebují žádnou předchozí léčbu anti-HER2 terapií, pokud pro jejich specifický typ rakoviny neexistuje žádné anti-HER2 činidlo schválené FDA, ale musí mít během nebo po poslední předchozí protinádorové léčbě refrakterní nebo relabující/progresivní onemocnění.
   2. U všech subjektů je přípustné předchozí pooperační adjuvantní podávání anti-HER2 terapie.
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 a odhadovaná délka života ≥ 3 měsíce.
7. Jakákoli předchozí kumulativní dávka doxorubicinu musí být ≤ 360 mg/m2; předchozí kumulativní dávka epirubicinu musí být ≤ 720 mg/m2.

8. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 horní hranice normy (ULN); pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním maligním onemocněním, pak AST a ALT musí být ≤ 5 ULN;
   2. Celkový sérový bilirubin ≤ ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem;
   3. Sérový kreatinin ≤ 1,25 x ULN; nebo pokud je sérový kreatinin > 1,25 ULN, pak vypočítat (Cockcroft-Gaultův vzorec, rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 ml/min;
   4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a nevyžadující > 1 jednotku transfuze červených krvinek za měsíc; subjekty, které dostávají terapeutické erytropoetinové přípravky v souladu s produktovým štítkem FDA, jsou způsobilé k zápisu;
   5. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3 (nepodporovaný růstovými faktory v předchozích 21 dnech);
   6. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (bez transfuze krevních destiček nebo podpory růstovým faktorem v předchozích 7 dnech);
   7. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,25 ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,3 (pokud subjekt nedostává terapeutická antikoagulancia);
   8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) stanovená pomocí 2rozměrného echokardiogramu (2D Echo) nebo multi-gated akviziční sken (MUGA) ≥ 50 % nebo ≥ místní institucionální dolní limit normální (LLN), podle toho, která hodnota je vyšší.
   9. Sérový hořčík, vápník a fosfor musí být v normálních referenčních rozmezích podle místních testů. [Pokud jsou výsledky počátečního screeningu mimo normální referenční rozmezí, zkoušející může zahájit vhodná opatření k nápravě. Podávání FS102 však nemusí pokračovat, dokud se specifikované elektrolyty nenormalizují.]
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během screeningu pro posouzení způsobilosti a zařazení do studie a do 24 hodin před zahájením studie léku.
10. Ženy nesmí kojit
11. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem FS102 plus 30 dnů (trvání ovulačního cyklu) po dobu celkem 30 dnů po ukončení léčby.
12. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem FS102 plus 90 dnů (trvání obratu spermií) celkem 90 dnů po dokončení léčby.
13. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 %.

Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže.

Kritéria vyloučení:

1. Primární malignita mozku nebo jiného centrálního nervového systému.
2. Jakákoli anamnéza leptomeningeálních metastáz.

3. Aktivní mozkové metastázy nebo léčba mozkových metastáz během 1 měsíce od plánovaného dávkovacího dne 1.

   A. Dávka kortikosteroidu, pokud existuje, pro mozkové metastázy musí být tolerována z hlediska glukózové tolerance ≤ 2. stupně (symptomatická; je indikována úprava stravy nebo perorální agens) a hyperglykémie ≤ 2. stupně (hodnota glukózy nalačno >160 - 250 mg/dl [> 8,9 - 13,9 mmol/l]).

4. Anamnéza druhého nebo jiného primárního karcinomu s výjimkou: 1) kurativně léčeného nemelanomatózního karcinomu kůže; 2) kurativně léčený cervikální karcinom nebo karcinom prsu in situ; nebo 3) jiný primární solidní nádor léčený s léčebným záměrem a bez přítomnosti známé aktivní nemoci a bez léčby během posledních 3 let.
5. Příjem jakékoli hodnocené léčby do 4 týdnů od plánovaného dávkovacího dne 1.
6. Příjem cytotoxické chemoterapie do 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C) od plánovaného dávkovacího dne 1.
7. Příjem radiační terapie do 3 týdnů od plánovaného dávkovacího dne 1, pokud záření nezahrnovalo omezené pole neviscerálních struktur (např. kostní metastáza končetiny).
8. Příjem léčby imunoterapií (včetně interferonů, interleukinů, imunokonjugátů), biologickými terapiemi (včetně monoklonálních protilátek nebo jiných uměle vytvořených proteinů), cílenými malými molekulami (včetně, ale bez omezení na inhibitory kináz), hormonálními terapiemi (s výjimkou agonistů/antagonistů hormonu uvolňujícího gonadotropiny pro rakovinu prostaty, ve které lze pokračovat během studie) do 3 týdnů od plánovaného dávkovacího dne 1.
9. Příjem trastuzumabu, pertuzumabu nebo ado-trastuzumab emtansinu do 4 týdnů od prvního dne plánovaného dávkování.
10. Příjem lapatinibu do 7 dnů od plánovaného dne dávkování 1.
11. Je současně zařazen do jiného terapeutického klinického hodnocení zahrnujícího pokračující léčbu jakýmkoli hodnoceným nebo prodávaným přípravkem nebo placebem.

12. Vylučující souběžné zdravotní stavy:

    1. Hypertenze, která není kontrolována na systolický < 160 mm Hg a diastolický < 90 mm Hg;
    2. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie, angioplastika koronární arterie nebo umístění stentu během 12 měsíců před plánovaným dnem dávkování 1;
    3. Městnavé srdeční selhání v anamnéze;
    4. Anamnéza absolutního poklesu LVEF o ≥ 16 absolutních procentních bodů nebo ≥ 10 absolutních procentních bodů a přechod z > LLN na < LLN při předchozí léčbě anti-HER2, i když asymptomatický a pokles LVEF se upravil;
    5. Abnormální 12svodový elektrokardiogram (EKG) hodnocený zkoušejícím jako klinicky významný;
    6. Hemoragická, embolická nebo trombotická mrtvice během 6 měsíců od plánovaného dávkovacího dne 1;
    7. předchozí transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk;
    8. Dříve známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); nebo hepatitida B nebo C vyžadující léčbu;
    9. Jakákoli aktivní infekce vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek nebo která je > 2. stupně;
    10. Nezhoubné intersticiální plicní onemocnění;
    11. Dušnost z jakékoli příčiny vyžadující doplňkovou kyslíkovou terapii;
    12. Významné traumatické poranění nebo velký chirurgický zákrok (velký chirurgický zákrok znamená otevření tělesné dutiny, např. torakotomie, laparotomie, laparoskopická resekce orgánů a velké ortopedické výkony, např. kloubní náhrada, otevřená repozice a vnitřní fixace) do 21 dnů od plánovaného dávkovacího dne 1. ;
    13. Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav (včetně zneužívání alkoholu a nezákonných látek) nebo laboratorní abnormality, které by mohly zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo by mohly narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího nebo lékařského monitoru , by způsobilo, že subjekt není vhodný pro účast ve studii.
13. Nezotavilo se z nežádoucích účinků předchozí protinádorové léčby na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 před léčbou, s výjimkou alopecie, anémie (hemoglobin musí splňovat současné kritérium pro zařazení do studie) a periferní neuropatie (která se musí zotavit na ≤ 2. stupeň ).
14. Hypersenzitivita/infuzní reakce na monoklonální protilátky, jiné terapeutické proteiny nebo alergie na kteroukoli složku/pomocnou látku hotového léčivého přípravku FS102 (arginin, glycin, kyselinu fosforečnou nebo polysorbát 80) a reakci nebylo možné kontrolovat nebo jí zabránit při následné infuzi standardním terapie, jako jsou antihistaminika, antagonisté 5-HT3 nebo kortikosteroidy.
15. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící.
16. Subjekty, které nejsou schopny nebo ochotny splnit všechny požadavky studie na klinické návštěvy, vyšetření, testy a procedury.