Fase 1, Estudo de Dose Ascendente Múltipla de Anti-HER2 FCAB FS102 em Tumores Sólidos Positivos HER2 (Anti HER2 Fcab)

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Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido antes de realizar qualquer procedimento do estudo, incluindo procedimentos de triagem.
2. Homens e mulheres ≥ 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Os indivíduos devem ter malignidade de tumor sólido confirmada histologicamente ou citologicamente que seja irressecável/localmente avançado e/ou metastático e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não estejam disponíveis ou não sejam mais eficazes (para todos os indivíduos, prova histológica ou citológica de malignidade com base em patologia de câncer primário é aceitável).

4. Os indivíduos devem ter tumores HER2-positivos e documentação de relatório de patologia clínica por escrito do status HER2 disponível para revisão do Monitor Médico do Patrocinador.

   1. A avaliação do status de HER2 em indivíduos com câncer de mama deve seguir os critérios de 2013 da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Wolff et al, 2013) conforme praticável.
   2. A avaliação do status de HER2 em indivíduos com adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica deve seguir os critérios publicados por Rüschoff et al (2012) conforme praticável.
   3. A avaliação do status de HER2 em indivíduos com câncer não de mama/não gástrico pode seguir critérios institucionais locais. Esses critérios devem ser disponibilizados ao Patrocinador.
   4. Todos os indivíduos com câncer de mama e da junção gástrica/gastroesofágica devem realizar o teste de HER2 usando um kit de ensaio/metodologia especificamente aprovado pela FDA para seu tipo de câncer, conforme praticável.
   5. Indivíduos para os quais o relatório de patologia clínica inclui apenas IHC como 3+ (não reflete para ISH) podem se inscrever sem um relatório por escrito do número de cópias HER2 determinado por ISH, desde que o local de investigação confirme que o tecido de arquivo está disponível.

5. Indivíduos com câncer de mama devem ter sido tratados com pelo menos duas terapias anti-HER2 aprovadas pela FDA (mais de duas também são permitidas), e indivíduos com câncer gástrico e da junção gastroesofágica devem ter sido tratados com pelo menos um anti-HER2 aprovado pela FDA. terapia dirigida por HER2 (mais de um também é permitido); e todos os indivíduos devem ter doença refratária ou recidivante/progressiva durante ou após sua última terapia dirigida anti-HER2 anterior.

   1. Os indivíduos inscritos no estudo que têm cânceres não mamários, não gástricos e não gastroesofágicos não requerem nenhum tratamento prévio com terapia anti-HER2 se não houver agente anti-HER2 aprovado pela FDA para seu tipo de câncer específico, mas eles devem ter doença refratária ou recidivante/progressiva durante ou após sua última terapia anticancerígena anterior.
   2. Para todos os indivíduos, a administração adjuvante pós-operatória prévia de terapia anti-HER2 é permitida.
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 e expectativa de vida estimada ≥ 3 meses.
7. Qualquer dose cumulativa anterior de doxorrubicina deve ser ≤ 360 mg/m2; a dose cumulativa prévia de epirrubicina deve ser ≤ 720 mg/m2.

8. Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

   1. Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 limite superior do normal (LSN); se as anormalidades da função hepática forem devidas à malignidade subjacente, então AST e ALT devem ser ≤ 5 LSN;
   2. Bilirrubina sérica total ≤ LSN, exceto devido à Síndrome de Gilbert;
   3. Creatinina sérica ≤ 1,25 x LSN; ou se a creatinina sérica > 1,25 LSN, então calculada (fórmula de Cockcroft-Gault, taxa de filtração glomerular (GFR) ≥ 60 mL/min;
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL e sem necessidade de > 1 unidade de transfusão de hemácias por mês; os indivíduos que recebem preparações terapêuticas de eritropoetina de acordo com o rótulo do produto da FDA são elegíveis para inscrição;
   5. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 (sem suporte de fatores de crescimento nos últimos 21 dias);
   6. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sem transfusão de plaquetas ou suporte de fator de crescimento nos últimos 7 dias);
   7. tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,25 LSN e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,3 (a menos que o sujeito esteja recebendo anticoagulantes terapêuticos);
   8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) determinada por ecocardiograma bidimensional (2D Echo) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) ≥ 50% ou ≥ limite inferior institucional local normal (LLN), o que for maior.
   9. Magnésio, cálcio e fósforo séricos devem estar dentro dos intervalos de referência normais de acordo com os testes locais. [Se os resultados da triagem inicial estiverem fora do intervalo de referência normal, o investigador pode iniciar as medidas apropriadas para corrigir. No entanto, a administração de FS102 pode não prosseguir até que os eletrólitos especificados tenham normalizado.]
9. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) durante a triagem para avaliações de elegibilidade e inscrição e dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
10. As mulheres não devem estar amamentando
11. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo FS102 mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 30 dias após a conclusão do tratamento.
12. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo FS102 mais 90 dias (duração da renovação do esperma) para um total de 90 dias após a conclusão do tratamento.
13. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, elas ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Os métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta.

No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz, conforme listado abaixo.

Critério de exclusão:

1. Cérebro primário ou outra malignidade do sistema nervoso central.
2. Qualquer história de metástase leptomeníngea.

3. Metástase cerebral ativa ou tratamento para metástase cerebral dentro de 1 mês do dia 1 da dosagem programada.

   a. A dose de corticosteroide, se houver, para metástase cerebral deve ser tolerada em termos de tolerância à glicose ≤ Grau 2 (sintomático; modificação dietética ou agente oral indicado) e hiperglicemia ≤ Grau 2 (valor de glicose em jejum > 160 - 250 mg/dL [> 8,9 - 13,9 mmol/L]).

4. História de segundo ou outro câncer primário com exceção de: 1) câncer de pele não melanoma tratado curativamente; 2) carcinoma cervical ou de mama in situ tratado curativamente; ou 3) outro tumor sólido primário tratado com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente e nenhum tratamento administrado durante os últimos 3 anos.
5. Recebimento de qualquer tratamento experimental dentro de 4 semanas do dia 1 da dosagem programada.
6. Recebimento de quimioterapia citotóxica dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas e mitomicina C) do dia 1 da dosagem programada.
7. Recebimento de radioterapia dentro de 3 semanas do dia 1 da dosagem programada, a menos que a radiação inclua um campo limitado a estruturas não viscerais (por exemplo, uma metástase óssea de um membro).
8. Recebimento de tratamento com imunoterapia (incluindo interferons, interleucinas, imunoconjugados), terapias biológicas (incluindo anticorpos monoclonais ou outras proteínas modificadas), moléculas pequenas direcionadas (incluindo, entre outros, inibidores da quinase), terapias hormonais (exceto agonistas/antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina para câncer de próstata, que pode ser continuado durante o estudo) dentro de 3 semanas do dia 1 da dosagem programada.
9. Recebimento de trastuzumabe, pertuzumabe ou ado-trastuzumabe entansina dentro de 4 semanas do dia 1 da dosagem programada.
10. Recepção de lapatinib no prazo de 7 dias a partir do dia 1 da dosagem programada.
11. Esteja simultaneamente inscrito em outro ensaio clínico terapêutico envolvendo terapia em andamento com qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo.

12. Condições médicas concomitantes excludentes:

    1. Hipertensão não controlada para sistólica < 160 mm Hg e diastólica < 90 mm Hg;
    2. Infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de bypass da artéria coronária, angioplastia da artéria coronária ou colocação de stent dentro de 12 meses antes do dia 1 da dosagem programada;
    3. História de insuficiência cardíaca congestiva;
    4. História de diminuição absoluta da FEVE de ≥ 16 pontos percentuais absolutos, ou ≥ 10 pontos percentuais absolutos e passagem de > LIN para < LIN em tratamento prévio com anti-HER2, mesmo que assintomático e com diminuição da FEVE recuperada;
    5. Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações anormal considerado clinicamente significativo pelo Investigador;
    6. AVC hemorrágico, embólico ou trombótico dentro de 6 meses do dia 1 da dosagem programada;
    7. Transplante prévio de medula óssea ou células-tronco;
    8. Infecção previamente conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); ou hepatite B ou C que requer tratamento;
    9. Qualquer infecção ativa que requeira o uso de agentes antimicrobianos parenterais ou que seja > Grau 2;
    10. doença pulmonar intersticial não maligna;
    11. Dispneia de qualquer causa que requeira oxigenoterapia suplementar;
    12. Lesão traumática significativa ou cirurgia de grande porte (cirurgia de grande porte significa abertura de uma cavidade corporal, por exemplo, toracotomia, laparotomia, ressecção laparoscópica de órgãos e procedimentos ortopédicos de grande porte, por exemplo, substituição de articulação, redução aberta e fixação interna) dentro de 21 dias a partir do dia 1 da dosagem programada ;
    13. Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica (incluindo abuso de álcool e substâncias ilícitas) ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, a critério do investigador ou do monitor médico , tornaria o sujeito inapropriado para a participação no estudo.
13. Não se recuperou dos efeitos adversos de tratamentos anticâncer anteriores para a linha de base pré-tratamento ou Grau 1, exceto para alopecia, anemia (a hemoglobina deve atender ao critério de inclusão do presente estudo) e neuropatia periférica (que deve ter recuperado para ≤ Grau 2 ).
14. Hipersensibilidade/reação à infusão de anticorpos monoclonais, outras proteínas terapêuticas ou alergia a qualquer componente/excipiente do medicamento acabado FS102 (arginina, glicina, ácido fosfórico ou polissorbato 80) e a reação não pôde ser controlada ou evitada na infusão subsequente com o padrão terapias como anti-histamínicos, antagonistas de 5-HT3 ou corticosteróides.
15. Indivíduos que estão grávidas ou amamentando.
16. Indivíduos que não podem ou não querem cumprir todos os requisitos do estudo para visitas clínicas, exames, testes e procedimentos.