Fase 1, Estudio de dosis múltiples ascendentes de Anti-HER2 FCAB FS102 en tumores sólidos positivos para HER2 (Anti HER2 Fcab)

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Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, incluidos los procedimientos de detección.
2. Hombres y mujeres ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. Los sujetos deben tener un tumor maligno sólido confirmado histológica o citológicamente que sea irresecable/localmente avanzado y/o metastásico y para el cual las medidas curativas o paliativas estándar no estén disponibles o ya no sean efectivas (para todos los sujetos, prueba histológica o citológica de malignidad basada en la patología del cáncer primario es aceptable).

4. Los sujetos deben tener tumores positivos para HER2 y documentación escrita del informe de patología clínica del estado de HER2 disponible para la revisión del monitor médico del patrocinador.

   1. La evaluación del estado de HER2 en sujetos con cáncer de mama debe seguir los criterios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) de 2013 (Wolff et al, 2013) en la medida de lo posible.
   2. La evaluación del estado de HER2 en sujetos con adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica debe seguir los criterios publicados por Rüschoff et al (2012) en la medida de lo posible.
   3. La evaluación del estado de HER2 en sujetos con cánceres que no sean de mama ni gástricos puede seguir los criterios institucionales locales. Estos criterios deben ponerse a disposición del Patrocinador.
   4. Todos los sujetos con cáncer de mama y gástrico/unión gastroesofágica deben someterse a pruebas de HER2 utilizando un kit/metodología de ensayo específicamente aprobado por la FDA para su tipo de cáncer, según sea posible.
   5. Los sujetos para los que el informe de patología clínica incluye solo IHC como 3+ (no refleja a ISH) pueden inscribirse sin un informe escrito del número de copia de HER2 determinado por ISH, siempre que el sitio de investigación confirme que el tejido de archivo está disponible.

5. Los sujetos con cáncer de mama deben haber sido tratados con al menos dos terapias dirigidas anti-HER2 aprobadas por la FDA (también se permiten más de dos), y los sujetos con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica deben haber sido tratados con al menos un anti-HER2 aprobado por la FDA. terapia dirigida a HER2 (también se permite más de una); y todos los sujetos deben tener enfermedad refractaria o recidivante/progresiva durante o después de su última terapia dirigida anti-HER2 anterior.

   1. Los sujetos que se inscriban en el estudio y que no tengan cánceres de la unión gastroesofágica, no gástricos ni de mama no requieren ningún tratamiento previo con terapia anti-HER2 si no hay un agente anti-HER2 aprobado por la FDA para su tipo de cáncer específico, pero debe tener una enfermedad refractaria o recidivante/progresiva durante o después de su última terapia anticancerígena previa.
   2. Para todos los sujetos, se permite la administración adyuvante postoperatoria previa de terapia anti-HER2.
6. Estado funcional (PS) 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) y esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.
7. Cualquier dosis acumulada previa de doxorrubicina debe ser ≤ 360 mg/m2; la dosis acumulada previa de epirubicina debe ser ≤ 720 mg/m2.

8. Función adecuada del órgano como se define a continuación:

   1. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 límite superior normal (ULN); si las anomalías de la función hepática se deben a la neoplasia maligna subyacente, la AST y la ALT deben ser ≤ 5 LSN;
   2. Bilirrubina sérica total ≤ ULN a menos que se deba al síndrome de Gilbert;
   3. Creatinina sérica ≤ 1,25 x LSN; o si creatinina sérica > 1,25 LSN, entonces calculada (fórmula de Cockcroft-Gault, tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min;
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL y que no requiere > 1 unidad de transfusión de glóbulos rojos por mes; los sujetos que reciben preparaciones terapéuticas de eritropoyetina de acuerdo con la etiqueta del producto de la FDA son elegibles para inscribirse;
   5. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (no respaldado por factores de crecimiento en los 21 días anteriores);
   6. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sin transfusión de plaquetas ni apoyo con factor de crecimiento en los 7 días anteriores);
   7. tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,25 LSN e índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,3 (a menos que el sujeto esté recibiendo anticoagulantes terapéuticos);
   8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) determinada por ecocardiograma bidimensional (2D Echo) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) ≥ 50% o ≥ límite inferior normal institucional local (LLN), el que sea mayor.
   9. El magnesio, el calcio y el fósforo séricos deben estar dentro de los rangos de referencia normales según las pruebas locales. [Si los resultados de la evaluación inicial están fuera del rango de referencia normal, el investigador puede iniciar las medidas apropiadas para corregirlo. Sin embargo, es posible que la administración de FS102 no continúe hasta que los electrolitos especificados se hayan normalizado.]
9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) durante la selección para las evaluaciones de elegibilidad y la inscripción y dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
10. Las mujeres no deben estar amamantando
11. La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio FS102 más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 30 días posteriores a la finalización del tratamiento.
12. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio FS102 más 90 días (duración del recambio de esperma) para un total de 90 días posteriores a la finalización del tratamiento.
13. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Los investigadores aconsejarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% cuando se usan de manera consistente y correcta.

Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, uno de los cuales es altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo, como se indica a continuación.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna primaria del cerebro u otro sistema nervioso central.
2. Cualquier antecedente de metástasis leptomeníngea.

3. Metástasis cerebral activa o tratamiento para la metástasis cerebral dentro de 1 mes del día 1 de dosificación programada.

   a. La dosis de corticosteroides, si la hubiera, para la metástasis cerebral debe tolerarse en términos de tolerancia a la glucosa ≤ Grado 2 (sintomático; modificación de la dieta o agente oral indicado) e hiperglucemia ≤ Grado 2 (valor de glucosa en ayunas >160 - 250 mg/dL [> 8,9 - 13,9mmol/L]).

4. Historial de segundo cáncer u otro cáncer primario con la excepción de: 1) cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente; 2) carcinoma in situ de cuello uterino o de mama tratado curativamente; o 3) otro tumor sólido primario tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante los últimos 3 años.
5. Recepción de cualquier tratamiento en investigación dentro de las 4 semanas del día 1 de dosificación programada.
6. Recibir quimioterapia citotóxica dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) del día 1 de dosificación programada.
7. Recibir radioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada el día 1, a menos que la radiación comprendiera un campo limitado a estructuras no viscerales (p. ej., una metástasis en los huesos de las extremidades).
8. Recibir tratamiento con inmunoterapia (incluidos interferones, interleucinas, inmunoconjugados), terapias biológicas (incluidos anticuerpos monoclonales u otras proteínas diseñadas), moléculas pequeñas dirigidas (incluidos, entre otros, inhibidores de quinasa), terapias hormonales (excepto los agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina para el cáncer de próstata que puede continuar durante el estudio) dentro de las 3 semanas del día 1 de dosificación programada.
9. Recepción de trastuzumab, pertuzumab o ado-trastuzumab emtansina dentro de las 4 semanas del día 1 de dosificación programada.
10. Recepción de lapatinib dentro de los 7 días posteriores a la dosificación programada del día 1.
11. Está inscrito simultáneamente en otro ensayo clínico terapéutico que involucre una terapia en curso con cualquier producto de investigación o comercializado o placebo.

12. Condiciones médicas concurrentes excluyentes:

    1. Hipertensión que no se controla a sistólica < 160 mm Hg y diastólica < 90 mm Hg;
    2. Infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia de arteria coronaria o colocación de stent dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación programada el día 1;
    3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva;
    4. Historial de disminución absoluta en la FEVI de ≥ 16 puntos porcentuales absolutos, o ≥ 10 puntos porcentuales absolutos y cruce de > LLN a < LLN en terapia anti-HER2 previa, incluso si es asintomático y se recuperó la disminución de la FEVI;
    5. Electrocardiograma (ECG) anormal de 12 derivaciones considerado clínicamente significativo por el Investigador;
    6. Accidente cerebrovascular hemorrágico, embólico o trombótico dentro de los 6 meses posteriores a la dosificación programada el día 1;
    7. Trasplante previo de médula ósea o de células madre;
    8. Infección previamente conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); o, hepatitis B o C que requiere tratamiento;
    9. Cualquier infección activa que requiera el uso de agentes antimicrobianos parenterales o que sea > Grado 2;
    10. enfermedad pulmonar intersticial no maligna;
    11. Disnea de cualquier causa que requiera oxigenoterapia suplementaria;
    12. Lesión traumática significativa o cirugía mayor (cirugía mayor significa la apertura de una cavidad corporal, por ejemplo, toracotomía, laparotomía, resección laparoscópica de órganos y procedimientos ortopédicos mayores, por ejemplo, reemplazo de articulaciones, reducción abierta y fijación interna) dentro de los 21 días posteriores a la dosificación programada el día 1 ;
    13. Cualquier otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica (incluido el abuso de alcohol y sustancias ilícitas) o anormalidad de laboratorio que podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o podría interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del Investigador o Monitor Médico , haría al sujeto inapropiado para participar en el estudio.
13. No se ha recuperado de los efectos adversos de tratamientos anticancerígenos previos al inicio del tratamiento previo o Grado 1, excepto alopecia, anemia (la hemoglobina debe cumplir con el criterio de inclusión del presente estudio) y neuropatía periférica (que debe haberse recuperado a ≤ Grado 2) ).
14. Hipersensibilidad/reacción a la infusión a anticuerpos monoclonales, otras proteínas terapéuticas, o alergia a cualquier componente/excipiente del medicamento terminado FS102 (arginina, glicina, ácido fosfórico o polisorbato 80) y la reacción no pudo controlarse o prevenirse en la infusión posterior con el estándar terapias como antihistamínicos, antagonistas de 5-HT3 o corticosteroides.
15. Sujetos que están embarazadas o amamantando.
16. Sujetos que no pueden o no quieren cumplir con todos los requisitos del estudio para visitas clínicas, exámenes, pruebas y procedimientos.