Phase 1, Studie mit mehrfach ansteigender Dosis von Anti-HER2-FCAB FS102 bei HER2-positiven soliden Tumoren (Anti-HER2-Fcab)

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Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung, die vor der Durchführung eines Studienverfahrens, einschließlich Screening-Verfahren, eingeholt wurde.
2. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität eines soliden Tumors haben, die nicht resezierbar/lokal fortgeschritten und/oder metastasiert ist und für die standardmäßige kurative oder palliative Maßnahmen nicht verfügbar oder nicht mehr wirksam sind (für alle Probanden ein histologischer oder zytologischer Malignitätsnachweis auf der Grundlage vorheriger Untersuchungen). primäre Krebspathologie ist akzeptabel).

4. Die Probanden müssen über HER2-positive Tumoren verfügen und über einen schriftlichen Bericht zur klinischen Pathologie des HER2-Status verfügen, der für die Überprüfung durch den medizinischen Monitor des Sponsors verfügbar ist.

   1. Die Beurteilung des HER2-Status bei Brustkrebspatientinnen sollte nach Möglichkeit den Kriterien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) von 2013 (Wolff et al., 2013) folgen.
   2. Die Beurteilung des HER2-Status bei Patienten mit Adenokarzinomen des Magens und des gastroösophagealen Übergangs sollte nach Möglichkeit den von Rüschoff et al. (2012) veröffentlichten Kriterien folgen.
   3. Die Beurteilung des HER2-Status bei Patienten mit Krebserkrankungen, die nicht Brustkrebs oder Magenkrebs sind, kann sich an lokalen institutionellen Kriterien orientieren. Diese Kriterien sollten dem Sponsor zur Verfügung gestellt werden.
   4. Bei allen Patienten mit Brust- und Magenkrebs/gastroösophagealem Übergangskrebs sollte nach Möglichkeit ein HER2-Test mit einem speziell für ihre Krebsart von der FDA zugelassenen Testkit/einer Methodik durchgeführt werden.
   5. Probanden, bei denen der klinische Pathologiebericht nur IHC als 3+ enthält (nicht auf ISH zurückzuführen), können sich ohne einen schriftlichen Bericht über die durch ISH ermittelte HER2-Kopienzahl einschreiben, sofern die Untersuchungsstelle bestätigt, dass Archivgewebe verfügbar ist.

5. Patienten mit Brustkrebs müssen mit mindestens zwei von der FDA zugelassenen, gegen HER2 gerichteten Therapien behandelt worden sein (mehr als zwei sind ebenfalls zulässig), und Patienten mit Krebserkrankungen des Magens und des gastroösophagealen Übergangs müssen mit mindestens einem von der FDA zugelassenen Anti-HER2-Therapie behandelt worden sein. HER2-gerichtete Therapie (mehr als eine ist ebenfalls zulässig); und alle Probanden müssen während oder nach ihrer letzten vorherigen, gegen HER2 gerichteten Therapie eine refraktäre oder rezidivierende/fortschreitende Erkrankung haben.

   1. Probanden, die an der Studie teilnehmen und nicht an Krebserkrankungen der Brust, des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs leiden, benötigen keine vorherige Behandlung mit einer Anti-HER2-Therapie, wenn es für ihre spezifische Krebsart kein von der FDA zugelassenes Anti-HER2-Mittel gibt, aber sie müssen während oder nach ihrer letzten vorherigen Krebstherapie eine refraktäre oder rezidivierende/fortschreitende Erkrankung haben.
   2. Für alle Probanden ist eine vorherige postoperative adjuvante Gabe einer Anti-HER2-Therapie zulässig.
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 und geschätzte Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
7. Jede vorherige kumulative Doxorubicin-Dosis muss ≤ 360 mg/m2 sein; Die vorherige kumulative Epirubicin-Dosis muss ≤ 720 mg/m2 betragen.

8. Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   1. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN); Wenn Leberfunktionsstörungen auf die zugrunde liegende Malignität zurückzuführen sind, müssen AST und ALT ≤ 5 ULN sein;
   2. Gesamtserumbilirubin ≤ ULN, sofern nicht auf ein Gilbert-Syndrom zurückzuführen;
   3. Serumkreatinin ≤ 1,25 x ULN; oder wenn Serumkreatinin > 1,25 ULN, dann berechnet (Cockcroft-Gault-Formel, glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min;
   4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und keine Transfusion von > 1 Einheit roter Blutkörperchen pro Monat erforderlich; Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die gemäß dem FDA-Produktetikett therapeutische Erythropoietinpräparate erhalten.
   5. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 (nicht unterstützt durch Wachstumsfaktoren in den letzten 21 Tagen);
   6. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (ohne Thrombozytentransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung in den vorangegangenen 7 Tagen);
   7. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,25 ULN und International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,3 (es sei denn, die Person erhält therapeutische Antikoagulanzien);
   8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), bestimmt durch zweidimensionales Echokardiogramm (2D-Echo) oder Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA), ≥ 50 % oder ≥ lokale institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN), je nachdem, welcher Wert höher ist.
   9. Serummagnesium, Kalzium und Phosphor müssen gemäß lokalen Tests innerhalb der normalen Referenzbereiche liegen. [Wenn die ersten Screening-Ergebnisse außerhalb des normalen Referenzbereichs liegen, kann der Prüfer geeignete Korrekturmaßnahmen einleiten. Die Verabreichung von FS102 darf jedoch erst fortgesetzt werden, wenn sich die angegebenen Elektrolyte normalisiert haben.]
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss während des Screenings zur Beurteilung der Eignung und der Einschreibung sowie innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum- oder Urinschwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
10. Frauen dürfen nicht stillen
11. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament FS102 plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 30 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.
12. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament FS102 plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) für insgesamt 90 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.
13. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über den Einsatz hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden weisen bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von < 1 % auf.

Die Probanden müssen mindestens der Verwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt.

Ausschlusskriterien:

1. Primäre bösartige Erkrankung des Gehirns oder des zentralen Nervensystems.
2. Jegliche Vorgeschichte von leptomeningealen Metastasen.

3. Aktive Hirnmetastasierung oder Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb eines Monats nach dem geplanten Dosierungstag 1.

   A. Die Kortikosteroiddosis, falls vorhanden, zur Behandlung von Hirnmetastasen muss im Hinblick auf eine Glukosetoleranz ≤ Grad 2 (symptomatisch; Ernährungsumstellung oder orales Mittel indiziert) und Hyperglykämie ≤ Grad 2 (Nüchternglukosewert > 160 – 250 mg/dl [> 8,9]) toleriert werden - 13,9 mmol/L]).

4. Vorgeschichte eines zweiten oder anderen primären Krebses mit Ausnahme von: 1) kurativ behandeltem nicht melanomatösem Hautkrebs; 2) kurativ behandeltes Gebärmutterhals- oder Brustkarzinom in situ; oder 3) anderer primärer solider Tumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei dem keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und in den letzten 3 Jahren keine Behandlung durchgeführt wurde.
5. Erhalt einer Prüfbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach dem geplanten Dosierungstag 1.
6. Erhalt einer zytotoxischen Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C) nach dem geplanten Dosierungstag 1.
7. Erhalt einer Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen nach dem geplanten ersten Dosierungstag, es sei denn, die Strahlung umfasste einen begrenzten Bereich nicht-viszeraler Strukturen (z. B. eine Metastasierung des Gliedmaßenknochens).
8. Erhalt einer Behandlung mit Immuntherapie (einschließlich Interferonen, Interleukinen, Immunkonjugaten), biologischen Therapien (einschließlich monoklonaler Antikörper oder anderen manipulierten Proteinen), zielgerichteten kleinen Molekülen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kinaseinhibitoren), Hormontherapien (außer Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten/Antagonisten). gegen Prostatakrebs, die während der Studie fortgesetzt werden kann) innerhalb von 3 Wochen nach dem geplanten Dosierungstag 1.
9. Erhalt von Trastuzumab, Pertuzumab oder Ado-Trastuzumab-Emtansin innerhalb von 4 Wochen nach dem geplanten Dosierungstag 1.
10. Erhalt von Lapatinib innerhalb von 7 Tagen nach dem geplanten Dosierungstag 1.
11. Ist gleichzeitig an einer anderen therapeutischen klinischen Studie beteiligt, die eine laufende Therapie mit einem Prüfpräparat oder einem vermarkteten Produkt oder Placebo beinhaltet.

12. Ausschließende Begleiterkrankungen:

    1. Hypertonie, die nicht auf systolisch < 160 mm Hg und diastolisch < 90 mm Hg kontrolliert wird;
    2. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronararterien-Angioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 12 Monaten vor dem geplanten Dosierungstag 1;
    3. Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz;
    4. Vorgeschichte einer absoluten Abnahme der LVEF um ≥ 16 absolute Prozentpunkte oder ≥ 10 absolute Prozentpunkte und Übergang von > LLN zu < LLN bei vorheriger Anti-HER2-Therapie, auch wenn sie asymptomatisch war und sich die LVEF-Abnahme erholte;
    5. Abnormales 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wird;
    6. Hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach dem geplanten Dosierungstag 1;
    7. Vorherige Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation;
    8. Vorher bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV); oder Hepatitis B oder C, die eine Behandlung erfordert;
    9. Jede aktive Infektion, die den Einsatz parenteraler antimikrobieller Wirkstoffe erfordert oder > Grad 2 ist;
    10. Nicht-maligne interstitielle Lungenerkrankung;
    11. Dyspnoe jeglicher Ursache, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie erfordert;
    12. Erhebliche traumatische Verletzung oder größere Operation (große Operation bedeutet Öffnung einer Körperhöhle, z. B. Thorakotomie, Laparotomie, laparoskopische Organresektion und größere orthopädische Eingriffe, z. B. Gelenkersatz, offene Reposition und interne Fixierung) innerhalb von 21 Tagen nach dem geplanten ersten Dosierungstag ;
    13. Jede andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung (einschließlich Alkohol- und Drogenmissbrauch) oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte und nach Einschätzung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors , würde das Thema für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen.
13. Hat sich nicht von den Nebenwirkungen früherer Krebsbehandlungen auf den Ausgangswert vor der Behandlung oder auf Grad 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Anämie (Hämoglobin muss das vorliegende Einschlusskriterium für die Studie erfüllen) und peripherer Neuropathie (die sich auf ≤ Grad 2 erholt haben muss). ).
14. Überempfindlichkeit/Infusionsreaktion gegen monoklonale Antikörper, andere therapeutische Proteine ​​oder Allergie gegen einen Bestandteil/Hilfsstoff des FS102-Fertigarzneimittels (Arginin, Glycin, Phosphorsäure oder Polysorbat 80), und die Reaktion konnte bei der anschließenden Infusion mit Standard nicht kontrolliert oder verhindert werden Therapien wie Antihistaminika, 5-HT3-Antagonisten oder Kortikosteroide.
15. Probanden, die schwanger sind oder stillen.
16. Probanden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, alle Studienanforderungen für klinische Besuche, Untersuchungen, Tests und Verfahren zu erfüllen.