Fase 1, studio a dose crescente multipla di anti-HER2 FCAB FS102 nei tumori solidi HER2 positivi (Anti HER2 Fcab)

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Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura di studio, comprese le procedure di screening.
2. Uomini e donne di età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
3. I soggetti devono avere un tumore solido maligno confermato istologicamente o citologicamente non resecabile/localmente avanzato e/o metastatico e per il quale le misure curative o palliative standard non sono disponibili o non sono più efficaci (per tutti i soggetti, prova istologica o citologica di malignità basata su precedente la patologia tumorale primaria è accettabile).

4. I soggetti devono avere tumori HER2-positivi e documentazione scritta del rapporto patologico clinico dello stato HER2 disponibile per la revisione del Medical Monitor dello Sponsor.

   1. La valutazione dello stato di HER2 nei soggetti con carcinoma mammario dovrebbe seguire i criteri dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) del 2013 (Wolff et al, 2013) come praticabile.
   2. La valutazione dello stato di HER2 nei soggetti con adenocarcinoma della giunzione gastrica e gastroesofagea dovrebbe seguire i criteri pubblicati da Rüschoff et al (2012) come praticabile.
   3. La valutazione dello stato di HER2 nei soggetti con tumori non mammari/non gastrici può seguire criteri istituzionali locali. Questi criteri dovrebbero essere messi a disposizione dello Sponsor.
   4. Tutti i soggetti con tumori della mammella e della giunzione gastrica/gastroesofagea dovrebbero sottoporsi a test HER2 utilizzando un kit/metodo di analisi specificamente approvato dalla FDA per il loro tipo di cancro, se possibile.
   5. I soggetti per i quali il referto di patologia clinica include solo IHC come 3+ (non riflesso per ISH) possono iscriversi senza un referto scritto del numero di copie HER2 determinato da ISH, a condizione che il centro investigativo confermi che il tessuto d'archivio è disponibile.

5. I soggetti con carcinoma mammario devono essere stati trattati con almeno due terapie anti-HER2 approvate dalla FDA (è consentito anche più di due) e i soggetti con tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea devono essere stati trattati con almeno un anti-HER2 approvato dalla FDA Terapia diretta HER2 (è consentita anche più di una); e tutti i soggetti devono avere una malattia refrattaria o recidivante/progressiva durante o dopo l'ultima precedente terapia diretta anti-HER2.

   1. I soggetti che si arruolano nello studio con tumori non mammari, non gastrici e della giunzione non gastroesofagea non richiedono alcun trattamento precedente con terapia anti-HER2 se non esiste un agente anti-HER2 approvato dalla FDA per il loro specifico tipo di cancro, ma essi deve avere una malattia refrattaria o recidivante/progressiva durante o dopo l'ultima precedente terapia antitumorale.
   2. Per tutti i soggetti è consentita la precedente somministrazione adiuvante post-operatoria di terapia anti-HER2.
6. Performance status (PS) 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi.
7. Qualsiasi precedente dose cumulativa di doxorubicina deve essere ≤ 360 mg/m2; la precedente dose cumulativa di epirubicina deve essere ≤ 720 mg/m2.

8. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

   1. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 limite superiore della norma (ULN); se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute al tumore maligno sottostante, allora AST e ALT devono essere ≤ 5 ULN;
   2. Bilirubina sierica totale ≤ ULN a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert;
   3. Creatinina sierica ≤ 1,25 x ULN; o se la creatinina sierica > 1,25 ULN, quindi calcolata (formula di Cockcroft-Gault, velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 mL/min;
   4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL e che non richiedono > 1 unità di trasfusione di globuli rossi al mese; i soggetti che ricevono preparazioni terapeutiche di eritropoietina in conformità con l'etichetta del prodotto FDA sono idonei all'arruolamento;
   5. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3 (non supportata da fattori di crescita nei 21 giorni precedenti);
   6. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (senza trasfusione piastrinica o supporto del fattore di crescita nei 7 giorni precedenti);
   7. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,25 ULN e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,3 (a meno che il soggetto non stia ricevendo anticoagulanti terapeutici);
   8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) determinata dall'ecocardiogramma bidimensionale (2D Echo) o dalla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) ≥ 50% o ≥ limite inferiore normale istituzionale locale (LLN), qualunque sia il più alto.
   9. Il magnesio, il calcio e il fosforo sierici devono rientrare nei normali intervalli di riferimento secondo i test locali. [Se i risultati dello screening iniziale sono al di fuori del normale intervallo di riferimento, lo sperimentatore può avviare misure appropriate per correggere. Tuttavia la somministrazione di FS102 non può procedere finché gli elettroliti specificati non si sono normalizzati.]
9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) durante lo screening per le valutazioni di idoneità e l'arruolamento ed entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
10. Le donne non devono allattare
11. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio FS102 più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 30 giorni dopo il completamento del trattamento.
12. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio FS102 più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 90 giorni dopo il completamento del trattamento.
13. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto.

Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace come elencato di seguito.

Criteri di esclusione:

1. Cervello primario o altro tumore maligno del sistema nervoso centrale.
2. Qualsiasi storia di metastasi leptomeningee.

3. Metastasi cerebrali attive o trattamento per metastasi cerebrali entro 1 mese dal giorno 1 della somministrazione programmata.

   UN. La dose di corticosteroide, se presente, per le metastasi cerebrali deve essere tollerata in termini di tolleranza al glucosio ≤ Grado 2 (sintomatica; sono indicate modificazioni dietetiche o agenti orali) e iperglicemia ≤ Grado 2 (valore della glicemia a digiuno >160 - 250 mg/dL [> 8,9] - 13,9 mmol/L]).

4. Anamnesi di secondo o altro tumore primario ad eccezione di: 1) tumore cutaneo non melanomatoso trattato in modo curativo; 2) carcinoma cervicale o mammario trattato curativamente in situ; o 3) altro tumore solido primario trattato con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 3 anni.
5. Ricezione di qualsiasi trattamento sperimentale entro 4 settimane dal giorno di somministrazione programmato 1.
6. Ricezione di chemioterapia citotossica entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree e mitomicina C) dal giorno 1 di somministrazione programmata.
7. Ricezione di radioterapia entro 3 settimane dalla somministrazione programmata giorno 1, a meno che la radiazione non comprendesse un campo limitato a strutture non viscerali (p. es., una metastasi ossea di un arto).
8. Ricezione di trattamento con immunoterapia (inclusi interferoni, interleuchine, immunoconiugati), terapie biologiche (inclusi anticorpi monoclonali o altre proteine ​​ingegnerizzate), piccole molecole mirate (inclusi ma non limitati a inibitori della chinasi), terapie ormonali (ad eccezione di agonisti/antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine per il cancro alla prostata che può essere continuato durante lo studio) entro 3 settimane dal giorno 1 di somministrazione programmato.
9. Assunzione di trastuzumab, pertuzumab o ado-trastuzumab emtansine entro 4 settimane dal giorno 1 della somministrazione programmata.
10. Assunzione di lapatinib entro 7 giorni dalla somministrazione programmata, giorno 1.
11. È contemporaneamente arruolato in un'altra sperimentazione clinica terapeutica che prevede una terapia in corso con qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo.

12. Condizioni mediche concomitanti esclusive:

    1. Ipertensione non controllata a sistolica < 160 mm Hg e diastolica < 90 mm Hg;
    2. Infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o posizionamento di stent entro 12 mesi prima del giorno 1 della somministrazione programmata;
    3. Storia di insufficienza cardiaca congestizia;
    4. Anamnesi di diminuzione assoluta della LVEF di ≥ 16 punti percentuali assoluti, o ≥ 10 punti percentuali assoluti e passaggio da > LLN a < LLN con una precedente terapia anti-HER2, anche se asintomatica e la diminuzione della LVEF si è ripresa;
    5. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni anormale giudicato clinicamente significativo dallo sperimentatore;
    6. Ictus emorragico, embolico o trombotico entro 6 mesi dalla somministrazione programmata giorno 1;
    7. Precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali;
    8. Infezione precedentemente nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o, epatite B o C che richiede trattamento;
    9. Qualsiasi infezione attiva che richieda l'uso di agenti antimicrobici parenterali o che sia > Grado 2;
    10. Malattia polmonare interstiziale non maligna;
    11. Dispnea per qualsiasi causa che richieda ossigenoterapia supplementare;
    12. Lesione traumatica significativa o intervento chirurgico maggiore (chirurgia maggiore significa apertura di una cavità corporea, ad esempio toracotomia, laparotomia, resezione d'organo laparoscopica e procedure ortopediche maggiori, ad esempio sostituzione articolare, riduzione aperta e fissazione interna) entro 21 giorni dalla somministrazione programmata giorno 1 ;
    13. Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica (compreso l'abuso di alcol e sostanze illecite) o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore o del supervisore medico , renderebbe il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio.
13. Non si è ripreso dagli effetti avversi dei precedenti trattamenti antitumorali al basale pre-trattamento o al Grado 1, ad eccezione di alopecia, anemia (l'emoglobina deve soddisfare il criterio di inclusione del presente studio) e neuropatia periferica (che deve essere guarita a ≤ Grado 2 ).
14. Ipersensibilità/reazione all'infusione di anticorpi monoclonali, altre proteine ​​terapeutiche o allergia a qualsiasi componente/eccipiente del farmaco finito FS102 (arginina, glicina, acido fosforico o polisorbato 80) e la reazione non può essere controllata o prevenuta alla successiva infusione con lo standard terapie come antistaminici, 5-HT3 antagonisti o corticosteroidi.
15. Soggetti in gravidanza o allattamento.
16. Soggetti che non sono in grado o non vogliono rispettare tutti i requisiti dello studio per visite cliniche, esami, test e procedure.