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Étude comparative pharmacocinétique, pharmacodynamique, d'innocuité et d'efficacité de trois anticorps monoclonaux anti-CD20 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère

27 décembre 2019 mis à jour par: Dr. Reddy's Laboratories Limited
Cette étude comparera le profil pharmacocinétique plasmatique et l'évolution du score d'activité de la maladie chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active après un traitement avec deux doses de 1 000 mg de DRL_RI ou l'une des deux sources de rituximab (Rituxan® ou MabThera®). Les patients seront également surveillés pour la sécurité, l'épuisement et la récupération des cellules B, et pour le développement de réponses immunitaires aux médicaments à l'étude administrés

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

276

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Inde
    • Andhra Pradesh
      • Hyderabad, Andhra Pradesh, Inde, 500020
        • Gurunank Care Hospital
      • Hyderabad, Andhra Pradesh, Inde, 500034
        • Care Hospitals
      • Secunderabad, Andhra Pradesh, Inde, 500003
        • Krishna Institute of Medical Sciences Ltd.
    • Andhra Predesh
      • Secunderabad, Andhra Predesh, Inde, 500003
        • Yashoda Hospital
    • Delhi
      • New Delhi, Delhi, Inde, 110002
        • Maulana Azad Medical College & Associated Lok Nayak Hospitals
      • New Delhi, Delhi, Inde, 110076
        • lndraprastha Apollo Hospitals
    • Gujarat
      • Ahmedabad, Gujarat, Inde, 380015
        • Shalby Hospitals
      • Surat, Gujarat, Inde, 395001
        • Government Medical College & New Civil Hospital
    • Karnataka
      • Bangalore, Karnataka, Inde, 560079
        • Chanre Rheumatology & Immunology Center & Research
      • Hubli, Karnataka, Inde, 5880021
        • Sushruta Multispeciality Hospital & Research Centre Pvt. Ltd
      • Mysore, Karnataka, Inde, 570004
        • Jagadguru Sri Shivarathreeshwara Hospital
    • Maharashtra
      • Mumbai, Maharashtra, Inde, 400053
        • Kokilaben Dhirubhai Ambani Hospital & Medical Research Institute
      • Pune, Maharashtra, Inde, 411001
        • Jehangir Clinical Development Centre Pvt. Ltd.
      • Pune, Maharashtra, Inde, 411005
        • Oyster & Pearl Hospital
      • Pune, Maharashtra, Inde, 411004
        • Deennath Mangeshkar Hospital and Research Centre
      • Pune, Maharashtra, Inde, 411040
        • lnamdar Multispeciality Hospital
    • Punjab
      • Ludhiana, Punjab, Inde, 141001
        • Dayanand Medical College & Hosptial
    • Rajasthan
      • Jaipur, Rajasthan, Inde, 302001
        • S. R. Kalla Memorial Gastro & General Hospital
      • Jaipur, Rajasthan, Inde, 302006
        • Shri Nidaan Hospital & Hope Fertility Centre
    • Tamil Nadu
      • Madurai, Tamil Nadu, Inde, 625020
        • Apollo Specialty Hosptials
    • Uttar Pradesh
      • Lucknow, Uttar Pradesh, Inde, 226018
        • King George's Medical University
  • Ukraine
      • Kharkiv, Ukraine, 61176
        • Communal Healthcare Institution Kharkiv City Clinical Hospital #8
      • Kyiv, Ukraine, 03680
        • State Institution National Scientific Center Acad. Strazhesko Institute of Cardiology of National Academy of Medical Science
      • Kyiv, Ukraine, 04114
        • State Institution D.F. Chebotariov Institute of Gerontology of NAMS of Ukraine
      • Poltava, Ukraine, 36011
        • M.V. Sklifosovskyi Poltava Regional Clinical Hospital
      • Vinnytsia, Ukraine, 21018
        • Vinnytsia M.I. Pyrogov Regional Clinical Hospital
      • Vinnytsia, Ukraine, 21029
        • Medical Clinical Investigational Center MC LLC Health Clinic
      • Zaporizhzhia, Ukraine, 69600
        • Communal Institution Zaporzhzhia Regional Clinical Hospital of Zaporizhzhia Regional Council

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Patients masculins ou féminins, âgés de 18 à 65 ans
  2. Diagnostic de PR, selon les critères ACR (1987), depuis au moins 6 mois
  3. Lors de la randomisation, nombre d'articulations douloureuses ≥ 6 et nombre d'articulations enflées ≥ 6
  4. Preuve d'une activité au moins modérée de la maladie
  5. Patients recevant du MTX par voie orale ou parentérale à raison de 15 à 25 mg par semaine lorsqu'il est administré seul ou de 10 à 25 mg par semaine en association avec d'autres DMARD non biologiques pendant au moins 6 mois et à dose stable pendant au moins 3 mois mois
  6. Les patients doivent recevoir une dose stable d'acide folique ou équivalent (≥5 mg par semaine)
  7. Radiographie pulmonaire n'évoquant aucune infection pulmonaire, y compris la tuberculose pulmonaire (TB)
  8. Contraception requise selon le protocole

Critère d'exclusion:

  1. Une thérapie antérieure avec

    • Rituximab, abatacept, tocilizumab, anakinra ou un agent/anticorps ciblant les lymphocytes CD20, CD19 ou B
    • Antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha ou autres DMARD biologiques

    D'autres traitements antérieurs ou concomitants peuvent également être exclus

  2. Toute anomalie cliniquement pertinente détectée sur les antécédents de dépistage, l'examen physique, le laboratoire clinique, la radiographie pulmonaire ou l'électrocardiogramme (ECG), autre que les valeurs compatibles avec la PR
  3. Preuve de tuberculose active, suspectée ou insuffisamment traitée
  4. Test sérologique positif pour les anticorps du virus de l'hépatite C, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps central de l'hépatite B ou le virus de l'immunodéficience humaine
  5. Antécédents de maladie cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral ou d'hypertension non contrôlée
  6. Antécédents de maladie lymphoproliférative ou d'allogreffe d'organe
  7. Antécédents de cancer (sauf cancer in situ, cancer excisé ou à stade limité, traitement curatif sans signe de maladie depuis plus de 5 ans)
  8. Antécédents d'allergie (antécédents médicamenteux) à l'un des composés utilisés dans l'étude
  9. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes prévoyant de devenir enceintes pendant l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: MabThera
Biologique: MabThera
Deux perfusions intraveineuses de 1 000 mg, une le jour 1 et le jour 15
Autres noms:
  • Rituximab
Comparateur actif: Rituxan
Biologique: Rituxan
Deux perfusions intraveineuses de 1 000 mg, une le jour 1 et le jour 15
Autres noms:
  • Rituximab
Expérimental: DRL_RI
Biologique: DRL_RI
Deux perfusions intraveineuses de 1 000 mg, une le jour 1 et le jour 15

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 à 336 heures (AUC0-336) après la première dose
Délai: 2 semaines
Les échantillons de PK ont été prélevés avant la perfusion ; 3 heures après la perfusion ; déclaration d'intérêt ; et à 1, 6, 24, 48, 168 heures après la fin de la perfusion. Un échantillon PK à 336 heures après l'EOI devait également être prélevé après la deuxième dose.
2 semaines
ASC0-∞ pendant toute la durée du traitement (2 doses) du jour 1 à la semaine 16.
Délai: 16 semaines
Les échantillons de PK ont été prélevés avant la perfusion ; 3 heures après la perfusion ; déclaration d'intérêt ; et à 1, 6, 24, 48, 168 heures après la fin de la perfusion. Un échantillon PK à 336 heures après l'EOI devait également être prélevé après la deuxième dose.
16 semaines
Aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 au temps de la dernière concentration quantifiable (AUC0-t) (deuxième dose).
Délai: 16 semaines
Les échantillons de PK ont été prélevés avant la perfusion ; 3 heures après la perfusion ; déclaration d'intérêt ; et à 1, 6, 24, 48, 168 heures après la fin de la perfusion. Un échantillon PK à 336 heures après l'EOI devait également être prélevé après la deuxième dose
16 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration plasmatique maximale (Cmax) après la première dose
Délai: 2 semaines
La concentration plasmatique a été mesurée à 0, 3, 4,25 (Fin de perfusion (EOI)), 1 (post-EOI), 6 (post-EOI), 24 (post-EOI), 48 (post-EOI) et 168 heures (post-EOI).
2 semaines
Concentration plasmatique maximale (Cmax) après la deuxième dose
Délai: 2 semaines
La concentration plasmatique a été mesurée à 0, 3, 4,25 (fin de perfusion (EOI)), 1 (post-EOI), 6 (post-EOI), 24 (post-EOI), 48 (post-EOI), 168 (post -EOI), et 336 heures après EOI.
2 semaines
Temps jusqu'à Cmax (Tmax) après la première dose.
Délai: 2 semaines
La concentration plasmatique a été mesurée à 0, 3, 4,25 (Fin de perfusion (EOI)), 1 (post-EOI), 6 (post-EOI), 24 (post-EOI), 48 (post-EOI) et 168 heures (post-EOI).
2 semaines
Temps jusqu'à Cmax (Tmax) après la deuxième dose
Délai: 2 semaines
La concentration plasmatique a été mesurée à 0, 3, 4,25 (Fin de perfusion (EOI)), 1 (post-EOI), 6 (post-EOI), 24 (post-EOI), 48 (post-EOI) et 168 heures (post-EOI).
2 semaines
Volume de distribution (Vz)
Délai: 24 semaines
La concentration plasmatique a été mesurée à 0, 3, 4,25 (Fin de perfusion (EOI)), 1 (post-EOI), 6 (post-EOI), 24 (post-EOI), 48 (post-EOI), 168 (post -EOI), 336 heures (post-EOI), 4 semaines, 6 semaines, 8 semaines, 10 semaines, 14 semaines, 18 semaines et 22 semaines par rapport à la perfusion.
24 semaines
Clairance systémique (CL)
Délai: 24 semaines
La concentration plasmatique a été mesurée à 0, 3, 4,25 (Fin de perfusion (EOI)), 1 (post-EOI), 6 (post-EOI), 24 (post-EOI), 48 (post-EOI), 168 (post -EOI), 336 heures (post-EOI), 4 semaines, 6 semaines, 8 semaines, 10 semaines, 14 semaines, 18 semaines et 22 semaines par rapport à la perfusion.
24 semaines
Demi-vie terminale (t1/2)
Délai: 24 semaines
La concentration plasmatique a été mesurée à 0, 3, 4,25 (Fin de perfusion (EOI)), 1 (post-EOI), 6 (post-EOI), 24 (post-EOI), 48 (post-EOI), 168 (post -EOI), 336 heures (post-EOI), 4 semaines, 6 semaines, 8 semaines, 10 semaines, 14 semaines, 18 semaines et 22 semaines par rapport à la perfusion.
24 semaines
Changement moyen de la protéine réactive du score d'activité de la maladie (DAS28-CRP) par rapport au départ par unité de temps à la semaine 4
Délai: Base de référence et 4 semaines
Dans les études cliniques, le score d'activité de la maladie (DAS) est utilisé pour évaluer l'amélioration de l'activité de la maladie chez les patients atteints de PR au fil du temps. L'évaluation impliquait un examen de 28 articulations pour l'enflure, la sensibilité, la protéine C-réactive sanguine (CRP) et une consultation individuelle entre le patient et le professionnel de la santé. Les résultats ont été combinés pour produire un score indiquant le degré d'activité de l'AR à ce moment précis. L'activité de la maladie est interprétée comme faible (DAS <2,6), légère (2,6 à <3,2), modérée (3,2 à <5,1) et sévère avec un DAS > 5,1. Un score DAS compris entre 0 et 2,6 correspond à une rémission. L'analyse du DAS28-CRP était basée sur un modèle d'équation d'estimation généralisée chez les patients atteints de PR avec un score DAS28 > 3,2. La variation moyenne a été calculée à partir de deux points dans le temps (valeur à 4 semaines moins valeur initiale).
Base de référence et 4 semaines
Changement moyen du DAS28-CRP par rapport à la ligne de base par unité de temps à 8 semaines.
Délai: Base de référence et 8 semaines
Dans les études cliniques, le score d'activité de la maladie (DAS) est utilisé pour évaluer l'amélioration de l'activité de la maladie chez les patients atteints de PR au fil du temps. L'évaluation impliquait un examen de 28 articulations pour l'enflure, la sensibilité, la protéine C-réactive sanguine (CRP) et une consultation individuelle entre le patient et le professionnel de la santé. Les résultats ont été combinés pour produire un score indiquant le degré d'activité de l'AR à ce moment précis. L'activité de la maladie est interprétée comme faible (DAS <2,6), légère (2,6 à <3,2), modérée (3,2 à <5,1) et sévère avec un DAS > 5,1. Un score DAS compris entre 0 et 2,6 correspond à une rémission. L'analyse du DAS28-CRP était basée sur un modèle d'équation d'estimation généralisée chez les patients atteints de PR avec un score DAS28 > 3,2. La variation moyenne a été calculée à partir de deux points dans le temps (valeur à 8 semaines moins valeur de référence).
Base de référence et 8 semaines
Changement moyen du DAS28-CRP par rapport à la ligne de base par unité de temps à la semaine 12.
Délai: Base de référence et 12 semaines
Dans les études cliniques, le score d'activité de la maladie (DAS) est utilisé pour évaluer l'amélioration de l'activité de la maladie chez les patients atteints de PR au fil du temps. L'évaluation impliquait un examen de 28 articulations pour l'enflure, la sensibilité, la protéine C-réactive sanguine (CRP) et une consultation individuelle entre le patient et le professionnel de la santé. Les résultats ont été combinés pour produire un score indiquant le degré d'activité de l'AR à ce moment précis. L'activité de la maladie est interprétée comme faible (DAS <2,6), légère (2,6 à <3,2), modérée (3,2 à <5,1) et sévère avec un DAS > 5,1. Un score DAS compris entre 0 et 2,6 correspond à une rémission. L'analyse du DAS28-CRP était basée sur un modèle d'équation d'estimation généralisée chez les patients atteints de PR avec un score DAS28 > 3,2. La variation moyenne a été calculée à partir de deux points dans le temps (valeur à 12 semaines moins valeur initiale).
Base de référence et 12 semaines
Changement moyen du score d'activité de la maladie - protéine C réactive (DAS28-CRP) par rapport à la valeur initiale par unité de temps à la semaine 16.
Délai: Base de référence et 16 semaines
Dans les études cliniques, le score d'activité de la maladie (DAS) est utilisé pour évaluer l'amélioration de l'activité de la maladie chez les patients atteints de PR au fil du temps. L'évaluation impliquait un examen de 28 articulations pour l'enflure, la sensibilité, la protéine C-réactive sanguine (CRP) et une consultation individuelle entre le patient et le professionnel de la santé. Les résultats ont été combinés pour produire un score indiquant le degré d'activité de l'AR à ce moment précis. L'activité de la maladie est interprétée comme faible (DAS <2,6), légère (2,6 à <3,2), modérée (3,2 à <5,1) et sévère avec un DAS > 5,1. Un score DAS compris entre 0 et 2,6 correspond à une rémission. L'analyse du DAS28-CRP était basée sur un modèle d'équation d'estimation généralisée chez les patients atteints de PR avec un score DAS28 > 3,2. La variation moyenne a été calculée à partir de deux points dans le temps (valeur à 16 semaines moins valeur initiale).
Base de référence et 16 semaines
Pourcentage de patients dont le nombre de lymphocytes B est inférieur de 20 % à la limite inférieure de la normale
Délai: 48 heures
Le temps d'épuisement et de réplétion du nombre de cellules sanguines périphériques (déterminé par le nombre de cellules CD19 +) ainsi que le nombre de lymphocytes B à des moments sélectionnés (en tenant compte du nombre de base du patient) ont été utilisés pour évaluer la PD des médicaments à l'étude.
48 heures
Pourcentage de patients présentant une diminution du nombre de lymphocytes B périphériques à la semaine 16.
Délai: 16 semaines
L'analyse du paramètre PD du nombre de lymphocytes B périphériques a été réalisée en évaluant l'IC à 95 % pour la différence entre les bras de traitement dans le pourcentage de patients présentant une déplétion en lymphocytes B 48 heures après la dose 1, la semaine 16 et la semaine 24. Le pourcentage de patients présentant une réplétion de lymphocytes B à chaque temps d'évaluation est également rapporté et comparé de manière descriptive.
16 semaines
Pourcentage de patients présentant une diminution du nombre de lymphocytes B périphériques à la semaine 24.
Délai: 24 semaines
L'analyse du paramètre PD du nombre de lymphocytes B périphériques a été réalisée en évaluant l'IC à 95 % pour la différence entre les bras de traitement dans le pourcentage de patients présentant une déplétion en lymphocytes B 48 heures après la dose 1, la semaine 16 et la semaine 24. Le pourcentage de patients présentant une réplétion de lymphocytes B à chaque temps d'évaluation est également rapporté et comparé de manière descriptive.
24 semaines
Pourcentage de patients avec ACR20 à la semaine 24
Délai: 24 semaines
Pourcentage de patients présentant une amélioration d'au moins 20 % du nombre d'articulations douloureuses et enflées et dans 3 des éléments suivants : évaluation de la douleur par le patient, évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient, évaluation de la fonction physique par le patient, évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin, et réactif de phase aiguë. Taux de réponse ajustés pour les bras de traitement à l'aide de l'analyse de régression logistique incluant le traitement, le sexe et la région comme effets fixes et les patients comme effet aléatoire dans le modèle.
24 semaines
Pourcentage de patients avec ACR50 à la semaine 24
Délai: 24 semaines
Pourcentage de patients présentant une amélioration d'au moins 50 % du nombre d'articulations douloureuses et enflées et dans 3 des éléments suivants : évaluation de la douleur par le patient, évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient, évaluation de la fonction physique par le patient, évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin, et réactif de phase aiguë. Taux de réponse ajustés pour les bras de traitement à l'aide de l'analyse de régression logistique incluant le traitement, le sexe et la région comme effets fixes et les patients comme effet aléatoire dans le modèle.
24 semaines
Pourcentage de patients ayant une réponse ACR70 à la semaine 24
Délai: 24 semaines
Pourcentage de patients présentant une amélioration d'au moins 70 % du nombre d'articulations douloureuses et enflées et dans 3 des éléments suivants : évaluation de la douleur par le patient, évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient, évaluation de la fonction physique par le patient, évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin, et réactif de phase aiguë. Taux de réponse ajustés pour les bras de traitement à l'aide de l'analyse de régression logistique incluant le traitement, le sexe et la région comme effets fixes et les patients comme effet aléatoire dans le modèle.
24 semaines
Changement par rapport à la ligne de base dans HAQ-DI à la semaine 24.
Délai: 24 semaines

L'indice d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI) a été évalué à la semaine 24. La composante d'évaluation de l'incapacité du HAQ, le HAQ-DI, évaluait le niveau de capacité fonctionnelle d'un patient et comprenait des questions sur les mouvements fins des membres supérieurs, les activités locomotrices des membres inférieurs et les activités impliquant les membres supérieurs et inférieurs. Il y avait 20 questions dans 8 catégories de fonctionnement qui représentaient un ensemble complet d'activités fonctionnelles - s'habiller, se lever, manger, marcher, hygiène, atteindre, saisir et activités habituelles. La racine de chaque élément demandé au cours de la semaine écoulée "Avez-vous pu" effectuer une tâche particulière. Les réponses du patient ont été faites sur une échelle de 0 (aucune incapacité) à 3 (complètement invalide). Chaque catégorie contenait au moins 2 questions spécifiques.

La fonction physique a été mesurée à l'aide des scores HAQ-DI, qui vont de 0 à 3, les scores inférieurs reflétant une meilleure fonction physique et donc moins d'invalidité.
24 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Dr. Reddy's Laboratories Limited

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

5 octobre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 novembre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2014

Première publication (Estimation)

20 novembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 janvier 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 décembre 2019

Dernière vérification

1 décembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • RI-01-003

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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