Staphylokinase recombinante non immunogène à bol unique (FORtélyzine) versus ténectéplase à bol unique (métalyse) dans le STEMI (FORMAT-1)

Profil de médicament expérimental. La substance active de Fortelyzin est le Forteplase. C'est une protéine recombinante qui contient la séquence d'acides aminés de la staphylokinase. C'est une molécule à chaîne unique, composée de 138 acides aminés, d'un poids de 15,5 kDa. Lorsque la staphylokinase est ajoutée au plasma humain contenant un caillot de fibrine, elle réagit préférentiellement avec la plasmine à la surface du caillot, formant un complexe plasmine-staphylokinase. Ce complexe active le plasminogène piégé dans le thrombus. Le complexe plasmine-staphylokinase et la plasmine liée à la fibrine sont protégés de l'inhibition par l'alpha2-antiplasmine. Cependant, une fois libérés du caillot (ou générés dans le plasma), ils sont rapidement inhibés par l'alpha2-antiplasmine. Cette sélectivité d'action confine le processus d'activation du plasminogène au thrombus, empêchant la génération excessive de plasmine, la déplétion d'alpha2-antiplasmine et la dégradation du fibrinogène dans le plasma. Chez le lapin, les anticorps anti-forteplase ne sont pas produits. Elle a été obtenue par remplacement d'acides aminés dans l'épitope immunogène de la molécule staphylokinase. Diminution du fibrinogène sanguin après injection i.v. injection de Fortelyzin moins de 10 % dans les premières 24 heures. Les données angiographiques suggèrent que la restauration du flux sanguin coronaire apparaît chez jusqu'à 80 % des patients atteints de STEMI après injection i.v. injection de Fortélyzine.

Risque/bénéfice pour les participants au sentier. Le bénéfice attendu est la normalisation de l'approvisionnement en sang du myocarde ischémique. Cela permettra de préserver une fonction cardiaque normale et d'éviter le développement d'une insuffisance cardiaque. Les effets indésirables les plus fréquents de Fortelyzin sont la possibilité de saignement. Il est possible qu'il y ait hémorragie interne due à un ulcère peptique, une érosion de l'œsophage, une hémorroïde, des veines de l'œsophage, etc. Une collecte approfondie des données des patients et le respect des instructions du médicament permettent de réduire le risque de saignement. Le bénéfice de l'utilisation de fibrinolytiques pour les patients atteints de STEMI est supposé être plus élevé que le risque de saignement. Les arythmies de reperfusion peuvent survenir et une surveillance ECG attentive est donc nécessaire.

Principaux objectifs de l'étude

• prouver l'efficacité de l'injection intraveineuse en bolus unique de staphylokinase recombinante non immunogène (Fortelyzin) par rapport à la ténectéplase en bolus unique (Metalyse) chez des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST
• prouver l'innocuité et évaluer les éventuels effets indésirables de l'injection intraveineuse en bolus unique de staphylokinase recombinante non immunogène (Fortelyzin) par rapport à la ténectéplase en bolus unique (Metalyse) chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST

Étudier le design. Tous les patients éligibles seront randomisés en deux groupes égaux pour l'administration de staphylokinase non immunogène recombinante (Fortelyzin) ou de ténectéplase (Metalyse) en utilisant la "méthode de l'enveloppe" de randomisation. Il s'agit d'une étude ouverte. Chacun des agents sera administré au plus tard 12 heures après l'apparition des symptômes. L'agent expérimental et comparatif sera administré comme prescrit dans ses instructions.

Tous les patients randomisés recevront une double thérapie antiplaquettaire et anticoagulante :

Enoxaparine < 75 ans :

• Bolus intraveineux de 30 mg
• Injections sous-cutanées de 1,0 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'à la sortie de l'hôpital ou pendant un maximum de 4 jours ; la première injection doit être administrée dans les 15 minutes suivant le bolus

• Pour les deux premières injections sous-cutanées, un maximum de 100 mg par injection ne doit pas être dépassé

  ≥ 75 ans :

• Pas de bolus ; Injections sous-cutanées de 0,75 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'à la sortie de l'hôpital ou pendant 4 jours maximum ; la première injection doit être administrée immédiatement.
• Pour les deux premières injections sous-cutanées, un maximum de 75 mg par injection ne doit pas être dépassé.

Pour les patients de tout âge avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min, des injections sous-cutanées de 1,0 mg/kg seront administrées à intervalles de 24 heures.

Clopidogrel < 75 ans : - 300 mg per os dose de charge

• 75 mg per os une fois par jour comme dose d'entretien

  ≥ 75 ans : - Pas de dose de charge ; 75 mg per os immédiatement après la randomisation

• 75 mg per os une fois par jour (dose d'entretien)

L'acide acétylsalicylique devrait être administré systématiquement à tous les patients à une dose de 250 mg per os avant la fibrinolyse, puis de 75 à 325 mg per os une fois par jour.

Les patients qui ont reçu de l'énoxaparine en milieu préhospitalier ne doivent pas recevoir un autre type d'héparine avant le cathétérisme (et vice versa). Si l'héparine a été utilisée dans le cadre pré-hospitalier ou au début de la période d'hospitalisation, le traitement ultérieur ne doit pas être remplacé par l'énoxaparine avant le cathétérisme. Avant le cathétérisme, une dose de 0,3 mg/kg d'énoxaparine intraveineuse doit être administrée aux patients, sauf si la dernière dose sous-cutanée d'énoxaparine a été administrée dans les 8 heures précédentes.

Cathétérisme

• Si la résolution du segment ST est ≥ 50 % dans la dérivation qualifiante (qui présentait l'élévation initiale maximale du segment ST dans l'ECG de base) en 90 min, une coronarographie diagnostique (suivie d'une ICP +/- pose d'un stent, si indiqué) doit être réalisée dans les 3 à 24 heures suivant l'administration de l'agent fibrinolytique. Ceci sera considéré comme un cathétérisme planifié selon le protocole
• Si la résolution du segment ST est < 50 % par rapport au sus-décalage du segment ST dans la dérivation qualifiée au départ, indépendamment de la présence ou de l'absence de symptômes cliniques, une intervention coronarienne de secours doit être effectuée rapidement.

• Si l'une des indications suivantes nécessite une intervention coronarienne (indépendamment de la résolution précédente du segment ST), une intervention coronarienne urgente est indiquée à tout moment :

  • instabilité hémodynamique (présence de l'un des éléments suivants nécessitant un soutien inotrope : hypotension prolongée, choc cardiogénique ou insuffisance cardiaque congestive)
  • arythmies ventriculaires réfractaires nécessitant une cardioversion ou un traitement pharmacologique
  • aggravation de l'ischémie
  • sus-décalage progressif ou soutenu du segment ST qui, de l'avis de l'investigateur, nécessite une intervention coronarienne immédiate.

La durée du suivi sera de 30 jours depuis la randomisation

Plan d'observation Il y a six visites dans l'horaire de l'essai clinique.

D'abord. Lors de l'admission au centre clinique mais pas plus de 12 heures après l'apparition des symptômes :

• si le patient répond aux critères d'inclusion et ne répond pas aux critères d'exclusion, le consentement éclairé du patient sera signé conformément au protocole
• évaluation des antécédents médicaux et examen physique
• ECG à 12 dérivations - confirmation d'un STEMI
• analyse de sang (incluant troponine, CK-MB, INR, APPT, fibrinogène)
• analyse d'urine
• correction du traitement (double antiagrégant plaquettaire, énoxaparine)
• randomisation
• injection intraveineuse de Fortelyzin ou Metalyse selon les instructions
• Critères ECG d'évaluation de la reperfusion (90 min)
• PCI dans les 3 à 24 heures suivant la fibrinolyse

Deuxième (24 heures), Troisième (72 heures), Quatrième (7 jours), Cinquième (14 jours ou congé)

• examen physique
• ECG 12 dérivations
• analyse de sang (incluant troponine, CK-MB, INR, APPT, fibrinogène)
• analyse d'urine
• correction de la thérapie si nécessaire
• surveillance des événements indésirables et des saignements

Sixième (30 jours)

• surveillance des événements indésirables et des saignements
• évaluation des points finaux

Événements indésirables (EI). Tous les EI graves liés au traitement de l'étude (staphylokinase non immunogène recombinante, ténectéplase, énoxaparine, acide acétylsalicylique, clopidogrel, cathétérisme/ICP) seront signalés sur la page des événements indésirables graves (EIG) ainsi que sur la page EI du CRF. Tous les EIG qui ne sont liés à aucun traitement à l'étude ou qui ne figurent pas sur la « liste des événements liés à un STEMI » seront signalés sur la page des EIG ainsi que sur la page des EI du CRF. Tous les autres EIG non liés à un traitement à l'étude, mais figurant sur la « liste des événements liés à un STEMI » ne seront enregistrés que sur la page EI du CRF. Seuls les EI graves (EIG) et les saignements graves/non graves seront enregistrés dans le CRF. Les EI non graves autres que les saignements ne seront pas enregistrés dans le CRF.

Des instructions détaillées - y compris un organigramme - sur la notification des événements indésirables seront fournies dans le fichier du site de l'investigateur (ISF). Pendant le dépistage/la ligne de base, l'état du patient est évalué ; tout changement pertinent par rapport à la ligne de base sera noté ultérieurement dans les données sources. Les patients et les investigateurs seront tenus - selon la procédure décrite ci-dessus - de signaler spontanément tout EIG et saignement ainsi que l'heure de début, de fin et d'intensité de ces événements. Un dossier soigneusement écrit de tous les EIG et saignements sera conservé par l'investigateur responsable de l'essai. Les dossiers doivent inclure des données sur l'heure de début, l'heure de fin et l'intensité de l'événement ainsi que tout traitement ou action requis pour l'événement et son résultat. Tous les événements, y compris ceux qui persistent après la fin de l'essai, doivent faire l'objet d'un suivi jusqu'à ce qu'ils soient résolus ou suffisamment caractérisés.

Aggravation des conditions préexistantes

• Les fluctuations attendues ou la détérioration attendue de la maladie sous-jacente ne seront pas enregistrées comme EI. L'aggravation de la maladie à l'étude sera enregistrée comme un EI si l'un des critères suivants est rempli.

  • L'aggravation de la maladie répond aux critères d'un EIG.
  • Des mesures sont prises avec le médicament expérimental, c'est-à-dire que la dose est réduite ou que le traitement est interrompu ou augmenté.
  • Un traitement est nécessaire (un médicament concomitant est ajouté ou modifié).
  • L'investigateur pense qu'un patient a montré une détérioration claire et inattendue par rapport aux symptômes de base.

• Les mêmes critères que ci-dessus s'appliquent à l'enregistrement des EI résultant de l'aggravation d'autres affections préexistantes. Les conditions préexistantes ne sont pas enregistrées comme EI si elles ne répondent pas aux critères ci-dessus. Plus précisément, les éléments suivants ne seront pas enregistrés en tant qu'EI :

  • Conditions préexistantes présentes au départ, qui restent inchangées pendant l'essai.
  • Fluctuations prévues ou détérioration prévue d'une condition préexistante.

Signes vitaux, ECG et résultats des tests de laboratoire qualifiés d'EI Les changements dans les tests de sécurité, y compris la pression artérielle, le pouls, l'ECG et les tests de laboratoire seront enregistrés comme des EI, si :

• ils ne sont pas associés à un EI, un symptôme ou un diagnostic déjà signalé et
• une mesure est prise avec le médicament expérimental, c'est-à-dire que la dose est réduite ou le traitement interrompu ou

• un traitement est nécessaire (un médicament concomitant est ajouté ou modifié) Un EI est défini comme tout événement médical indésirable, y compris l'exacerbation d'une condition préexistante, chez un patient dans une investigation clinique qui a reçu un produit pharmaceutique. L'événement ne doit pas nécessairement avoir un lien de causalité avec ce traitement. Tous les événements indésirables survenus au cours de l'essai clinique (c'est-à-dire depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à la phase d'observation) seront recueillis, documentés et signalés au promoteur par l'investigateur. Un EIG est défini comme tout EI qui entraîne la mort, met immédiatement la vie en danger, entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante, nécessite ou prolonge l'hospitalisation du patient, est une anomalie congénitale/malformation congénitale ou doit être considéré comme grave pour tout autre motif représentant un danger significatif, qui est comparable aux critères précités. Tous les événements indésirables graves et les saignements non graves seront entièrement documentés dans les CRF appropriés. Pour chaque événement indésirable, l'investigateur fournira le début, la fin, l'intensité, le traitement requis, le résultat, la gravité et les mesures prises avec le médicament expérimental. L'investigateur déterminera la relation entre le médicament expérimental et tous les EI tels que définis dans la section « Rapport d'événements indésirables » du dossier du site de l'investigateur. La base pour juger de l'intensité de l'EI ainsi que la relation causale entre le produit expérimental et l'EI est décrite ci-dessous. Intensité de l'événement

  • Léger : Conscience de signe(s) ou symptôme(s) qui est/sont facilement toléré(s)
  • Modéré : Assez d'inconfort pour causer une interférence avec l'activité habituelle
  • Grave : incapacitant ou entraînant l'incapacité de travailler ou d'effectuer des activités habituelles