Yhden boluksen rekombinantti ei-immunogeeninen stafylokinaasi (FORtelyzin) vs. yksittäisbolus tenekteplaasi (metalyysi) STEMI:ssä (FORMAT-1)

Kokeellinen lääkeprofiili. Fortelyzinin vaikuttava aine on Forteplase. Se on rekombinanttiproteiini, joka sisältää stafylokinaasin aminohapposekvenssin. Se on yksiketjuinen molekyyli, koostuu 138 aminohaposta, paino 15,5 kDa. Kun stafylokinaasia lisätään fibriinihyytymän sisältävään ihmisen plasmaan, se reagoi ensisijaisesti plasmiinin kanssa hyytymän pinnalla muodostaen plasmiini-stafylokinaasi-kompleksin. Tämä kompleksi aktivoi veritulppaan jääneen plasminogeenin. Plasmiini-stafylokinaasikompleksi ja fibriiniin sitoutunut plasmiini on suojattu alfa2-antiplasmiinin estymiseltä. Kun ne ovat vapautuneet hyytymisestä (tai muodostuneet plasmassa), alfa2-antiplasmiini estää ne kuitenkin nopeasti. Tämä toiminnan selektiivisyys rajoittaa plasminogeenin aktivaatioprosessin veritulppaan, mikä estää liiallisen plasmiinin muodostumisen, alfa2-antiplasmiinin ehtymisen ja fibrinogeenin hajoamisen plasmassa. Kaneissa ei tuoteta forteplaasin vastaisia ​​vasta-aineita. Se saavutettiin korvaamalla aminohapot stafylokinaasimolekyylin immunogeenisessä epitopissa. Veren fibrinogeenin lasku i.v. Fortelyzin-injektio alle 10 % ensimmäisen 24 tunnin aikana. Angiografiset tiedot viittaavat siihen, että sepelvaltimon verenvirtauksen palautuminen ilmenee jopa 80 %:lla STEMI-potilaista i.v. Fortelyzin-injektio.

Riski/hyöty polulle osallistujille. Odotettu hyöty on iskeemisen sydänlihaksen verenkierron normalisoituminen. Se mahdollistaa sydämen normaalin toiminnan säilyttämisen ja estää sydämen vajaatoiminnan kehittymisen. Fortelyzinin yleisimmät haittavaikutukset ovat verenvuodon mahdollisuus. On mahdollista, että sisäinen verenvuoto johtuu peptisesta haavasta, ruokatorven eroosiosta, peräpukamasta, ruokatorven suonista ja niin edelleen. Potilastietojen perusteellinen kerääminen ja lääkeohjeiden noudattaminen mahdollistavat verenvuodon riskin pienentämisen. Fibrinolyyttien käytön hyödyn STEMI-potilailla oletetaan olevan suurempi kuin verenvuodon riskin. Reperfuusiorytmioita voi esiintyä, joten huolellinen EKG-seuranta on tarpeen.

Tutkimuksen päätavoitteet

• todistaa rekombinantin ei-immunogeenisen stafylokinaasin (Fortelyzin) yhden boluksen laskimonsisäisen injektion tehokkuus yhden boluksen tenekteplaasiin (Metalyse) verrattuna potilailla, joilla on ST-segmentin nousun aiheuttama sydäninfarkti
• turvallisuuden osoittamiseksi ja mahdollisten haittavaikutusten arvioimiseksi yhden boluksen laskimonsisäisessä injektiossa rekombinanttia ei-immunogeenistä stafylokinaasi (Fortelyzin) verrattuna yhden boluksen tenekteplaasiin (Metalyse) potilailla, joilla on ST-segmentin nousun aiheuttama sydäninfarkti

Opintojen suunnittelu. Kaikki kelvolliset potilaat satunnaistetaan kahteen yhtä suureen ryhmään saamaan rekombinanttia ei-immunogeenistä stafylokinaasia (Fortelyzin) tai tenekteplaasia (Metalyse) käyttämällä satunnaistuksen "vaippamenetelmää". Se on avoin tutkimus. Kutakin ainetta annetaan enintään 12 tunnin kuluttua oireiden alkamisesta. Kokeellista ja vertailevaa ainetta annetaan sen ohjeiden mukaisesti.

Kaikki satunnaistetut potilaat saavat kaksinkertaista verihiutaleiden vastaista hoitoa ja antikoagulanttihoitoa:

Enoksapariini < 75 vuotta:

• 30 mg suonensisäisenä boluksena
• Ihonalaiset injektiot 1,0 mg/kg 12 tunnin välein sairaalasta kotiutumiseen saakka tai enintään 4 päivän ajan; ensimmäinen injektio tulee antaa 15 minuutin kuluessa boluksesta

• Kahden ensimmäisen ihonalaisen injektion aikana ei saa ylittää 100 mg:aa injektiota kohden

  ≥ 75 vuotta:

• Ei bolusta; Ihonalaiset injektiot 0,75 mg/kg 12 tunnin välein sairaalasta kotiutumiseen saakka tai enintään 4 päivän ajan; ensimmäinen injektio tulee antaa välittömästi.
• Kahden ensimmäisen ihonalaisen injektion aikana ei saa ylittää 75 mg:aa injektiota kohden.

Kaiken ikäisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, annetaan 1,0 mg/kg ihonalaiset injektiot 24 tunnin välein.

Klopidogreeli < 75 vuotta: - 300 mg per os kyllästysannos

• 75 mg per os kerran vuorokaudessa ylläpitoannoksena

  ≥ 75 vuotta: - Ei kyllästysannosta; 75 mg per os välittömästi satunnaistamisen jälkeen

• 75 mg per os kerran päivässä (ylläpitoannos)

Asetyylisalisyylihappoa odotetaan annettavan rutiininomaisesti kaikille potilaille annoksena 250 mg per os ennen fibrinolyysiä ja sen jälkeen 75–325 mg per os kerran päivässä.

Potilaille, jotka ovat saaneet enoksapariinia ennen sairaalahoitoa, ei pidä antaa erityyppistä hepariinia ennen katetrointia (ja päinvastoin). Jos hepariinia käytettiin ennen sairaalahoitoa tai aikaisin sairaalassa, myöhempää hoitoa ei tule vaihtaa enoksapariiniin ennen katetrointia. Ennen katetrointia potilaille tulee antaa suonensisäistä enoksapariinia 0,3 mg/kg, ellei viimeistä ihonalaista enoksapariiniannosta ole annettu edellisten 8 tunnin sisällä.

Katetrointi

• Jos ST-segmentin erotuskyky on ≥ 50 % hyväksyvässä johdossa (jolla oli ST-segmentin suurin alkutason nousu EKG:ssä) 90 minuutissa, diagnostinen sepelvaltimon angiografia (seuraa PCI +/- stentointi, jos tarpeen) 3-24 tunnin kuluessa fibrinolyyttisen aineen antamisesta. Tätä pidetään suunniteltuna katetrointina protokollan mukaisesti
• Jos ST-segmentin erotuskyky on < 50 % suhteessa ST-segmentin nousuun kelpuutetussa johdossa lähtötilanteessa, kliinisten oireiden olemassaolosta tai poissaolosta riippumatta, sepelvaltimoiden pelastustoimenpide on suoritettava viipymättä.

• Jos jokin seuraavista indikaatioista vaatii sepelvaltimointerventiota (riippumatta aiemmasta ST-segmentin resoluutiosta), kiireellinen sepelvaltimointerventio on aiheellista milloin tahansa:

  • hemodynaaminen epävakaus (jokin seuraavista, jotka vaativat inotrooppista tukea: jatkuva hypotensio, kardiogeeninen sokki tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta)
  • refraktaariset kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat kardioversiota tai lääkehoitoa
  • paheneva iskemia
  • progressiivinen tai jatkuva ST-segmentin nousu, joka tutkijan arvion mukaan vaatii välitöntä sepelvaltimon interventiota.

Seurannan kesto on 30 päivää satunnaistamisesta

Havaintosuunnitelma Kliinisen polun aikataulussa on kuusi käyntiä.

Ensimmäinen. Kliiniseen keskukseen saapuessa, mutta ei enää 12 tunnin kuluttua oireiden alkamisesta:

• Jos potilas täyttää mukaanottokriteerit, mutta ei täytä poissulkemiskriteerejä, potilaan tietoinen suostumus allekirjoitetaan protokollan mukaisesti
• sairaushistorian arviointi ja fyysinen tarkastus
• 12-kytkentäinen EKG - STEMI:n vahvistus
• verianalyysi (mukaan lukien troponiini, CK-MB, INR, APPT, fibrinogeeni)
• virtsan analyysi
• hoidon korjaus (kaksinkertainen verihiutaleiden vastainen hoito, enoksapariini)
• satunnaistaminen
• suonensisäinen Fortelyzin- tai Metalyse-injektio ohjeiden mukaan
• Reperfuusion arvioinnin EKG-kriteerit (90 min)
• PCI 3-24 tunnin sisällä fibrinolyysin jälkeen

Toinen (24 tuntia), kolmas (72 tuntia), neljäs (7 päivää), viides (14 päivää tai kotiutus)

• lääkärintarkastus
• 12-kytkentäinen EKG
• verianalyysi (mukaan lukien troponiini, CK-MB, INR, APPT, fibrinogeeni)
• virtsa-analyysi
• hoidon korjaus tarvittaessa
• haittatapahtumien ja verenvuodon seuranta

Kuudes (30 päivää)

• haittatapahtumien ja verenvuodon seuranta
• loppupisteiden arviointi

Haitalliset tapahtumat (AE). Kaikki tutkimushoitoon liittyvät vakavat haittavaikutukset (rekombinantti ei-immunogeeninen stafylokinaasi, tenekteplaasi, enoksapariini, asetyylisalisyylihappo, klopidogreeli, katetrointi/PCI) raportoidaan vakavien haittatapahtumien (SAE) sivulla sekä CRF:n AE-sivulla. Kaikki SAE-tapahtumat, jotka eivät liity mihinkään tutkimushoitoon eivätkä "STEMI-tapahtumien luetteloon", raportoidaan SAE-sivulla sekä CRF:n AE-sivulla. Kaikki muut SAE-tapahtumat, jotka eivät liity mihinkään tutkimushoitoon, mutta ovat "STEMI-tapahtumien luettelossa", kirjataan vain CRF:n AE-sivulle. Vain vakavat AE (SAE) ja vakavat/ei-vakavat verenvuodot kirjataan CRF:ään. Muita ei-vakavia haittavaikutuksia kuin verenvuotoa ei tallenneta CRF:ään.

Yksityiskohtaiset ohjeet – mukaan lukien vuokaavio – haittatapahtumien raportoinnista annetaan tutkijasivustotiedostossa (ISF). Seulonnan/perustilanteen aikana potilaan tila arvioidaan; kaikki olennaiset muutokset lähtötilanteeseen merkitään myöhemmin lähdetietoihin. Potilaiden ja tutkijoiden tulee - yllä kuvatun menettelyn mukaisesti - raportoida spontaanisti kaikista SAE-tapauksista ja verenvuodoista sekä näiden tapahtumien alkamisajasta, päättymisestä ja voimakkuudesta. Kokeesta vastaava tutkija pitää huolella kirjallisen kirjaa kaikista vakavista taudeista ja verenvuodoista. Tietueissa tulee olla tiedot tapahtuman alkamisajasta, päättymisajasta ja intensiteetistä sekä tapahtuman ja sen tuloksen edellyttämistä hoidoista tai toimista. Kaikkia tapahtumia, mukaan lukien ne, jotka jatkuvat kokeen päättymisen jälkeen, on seurattava, kunnes ne on ratkaistu tai niitä on kuvattu riittävästi.

Aiemmin olemassa olevien olosuhteiden paheneminen

• Odotettuja vaihteluita tai perussairauden odotettua pahenemista ei kirjata haittavaikutukseksi. Tutkittavan taudin paheneminen kirjataan AE:ksi, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy.

  • Sairauden paheneminen täyttää SAE:n kriteerit.
  • Tutkimuslääkkeellä ryhdytään toimiin, eli annosta pienennetään tai hoito keskeytetään tai nostetaan.
  • Hoito on tarpeen (lisätään tai vaihdetaan samanaikainen lääkitys).
  • Tutkija uskoo, että potilas on osoittanut selkeää, odottamatonta heikkenemistä lähtötilanteesta.

• Samat kriteerit kuin yllä koskevat muiden olemassa olevien olosuhteiden pahenemisesta johtuvien haittavaikutusten kirjaamista. Aiemmin olemassa olevia olosuhteita ei kirjata AE:ksi, jos ne eivät täytä yllä olevia ehtoja. Erityisesti seuraavia asioita ei tallenneta AE:ksi:

  • Lähtötilanteessa olemassa olevat olosuhteet, jotka säilyvät ennallaan kokeen aikana.
  • Odotetut vaihtelut tai olemassa olevan tilan odotettu heikkeneminen.

Elintoiminnot, EKG ja laboratoriotestien tulokset, jotka luokitellaan AE:ksi Muutokset turvallisuustesteissä, mukaan lukien verenpaine, pulssi, EKG ja laboratoriotestit, kirjataan AE:ksi, jos:

• ne eivät liity jo ilmoitettuun AE:hen, oireeseen tai diagnoosiin ja
• tutkimuslääkkeen kanssa ryhdytään toimenpiteisiin, eli annosta pienennetään tai hoito lopetetaan tai

• hoitoa tarvitaan (lisätään tai vaihdetaan samanaikainen lääkitys) AE on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma, mukaan lukien olemassa olevan sairauden paheneminen, kliinisessä tutkimuksessa potilaalla, joka on saanut lääkevalmistetta. Tapahtumalla ei välttämättä tarvitse olla syy-yhteyttä tähän hoitoon. Tutkija kerää, dokumentoi ja raportoi toimeksiantajalle kaikki kliinisen tutkimuksen aikana (eli tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta havainnointivaiheeseen) ilmenevät haittatapahtumat. SAE:ksi määritellään mikä tahansa haittavaikutus, joka johtaa kuolemaan, on välittömästi hengenvaarallinen, johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/kyvyttömyyteen, vaatii tai pidentää potilaan sairaalahoitoa, on synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio tai jota pidetään vakavana minkä tahansa muun vuoksi. merkittävää vaaraa edustavasta syystä, joka on verrattavissa edellä mainittuihin kriteereihin. Kaikki vakavat haittatapahtumat ja ei-vakavat verenvuodot dokumentoidaan täysin asianmukaisissa CRF:issä. Jokaisen haittatapahtuman osalta tutkija ilmoittaa alkamisen, lopun, intensiteetin, vaaditun hoidon, tuloksen, vakavuuden ja tutkittavaan lääkkeeseen liittyvät toimet. Tutkija määrittää tutkittavan lääkkeen suhteen kaikkiin haittavaikutuksiin, jotka on määritelty tutkijan sivustotiedoston Haittavaikutuksista ilmoittaminen -osiossa. Alla kuvataan perusteet AE:n intensiteetin sekä tutkimustuotteen ja AE:n välisen syy-yhteyden arvioimiselle. Tapahtuman intensiteetti

  • Lievä: Tietoisuus merkeistä tai oireista, jotka ovat helposti siedettyjä
  • Keskivaikea: Riittävän epämukava olo häiritseekseen tavanomaista toimintaa
  • Vaikea: Työkyvyttömyyttä tai tavanomaisia ​​toimintoja heikentävä tai aiheuttava kyvyttömyys