Az egyszeri bolus rekombináns, nem immunogén sztafilokináz (FORtelyzin) szemben az egyszeri bolusos tenekteláz (metalízis) a STEMI-ben (FORMAT-1)

Kísérleti gyógyszerprofil. A Fortelyzin hatóanyaga a Forteplase. Ez egy rekombináns fehérje, amely a sztafilokináz aminosavszekvenciáját tartalmazza. Egyláncú molekula, 138 aminosavból áll, tömege 15,5 kDa. Ha stafilokinázt adnak a fibrinrögöt tartalmazó humán plazmához, az előnyösen reagál a plazminnal a vérrög felszínén, és plazmin-stafilokináz komplexet képez. Ez a komplex aktiválja a thrombusban rekedt plazminogént. A plazmin-stafilokináz komplexet és a fibrinhez kötött plazmint megvédik az alfa2-antiplazmin gátlásától. Ha azonban felszabadulnak a vérrögből (vagy a plazmában keletkeznek), az alfa2-antiplazmin gyorsan gátolja őket. Ez a hatás szelektivitása a plazminogén aktiválódási folyamatát a trombusra korlátozza, megakadályozva a túlzott plazmintermelést, az alfa2-antiplazmin kimerülését és a fibrinogén lebomlását a plazmában. Nyulakban nem termelődnek fortepláz elleni antitestek. Ezt a sztafilokináz molekula immunogén epitopjában lévő aminosavak helyettesítésével érték el. Vér fibrinogén csökkenés iv. után. 10%-kal kevesebb Fortelyzin injekciót adott az első 24 órán belül. Az angiográfiás adatok azt sugallják, hogy a koszorúér-véráramlás helyreállítása a STEMI-ben szenvedő betegek 80%-ánál jelentkezik iv. után. Fortelyzin injekció.

Kockázat/előny a túra résztvevői számára. A várható előny az ischaemiás szívizom vérellátásának normalizálása. Lehetővé teszi a normál szívműködés megőrzését és a szívelégtelenség kialakulásának elkerülését. A Fortelyzin leggyakoribb mellékhatásai a vérzés lehetősége. Előfordulhat belső vérzés peptikus fekély, nyelőcső erózió, aranyér, nyelőcsővénák és így tovább. A betegek adatainak alapos gyűjtése és a gyógyszerre vonatkozó utasítások betartása lehetővé teszi a vérzés kockázatának csökkentését. STEMI-ben szenvedő betegek esetében a fibrinolitikumok alkalmazásának előnyei állítólag magasabbak, mint a vérzés kockázata. Reperfúziós aritmiák léphetnek fel, ezért gondos EKG-ellenőrzés szükséges.

A tanulmány fő céljai

• a rekombináns, nem immunogén sztafilokináz (Fortelyzin) egyszeri bolus intravénás injekciójának hatékonyságának bizonyítása az egyszeri bolusos tenektelázzal (Metalyse) összehasonlítva ST-szegmens elevációval rendelkező miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél
• a biztonságosság bizonyítása és a lehetséges nemkívánatos események értékelése a rekombináns, nem immunogén sztafilokináz (Fortelyzin) egyszeri bolus intravénás injekciójában, összehasonlítva az egyszeri bolusos tenektelázzal (Metalyse) ST-szegmens elevációval rendelkező miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél

Dizájnt tanulni. Minden alkalmas beteget véletlenszerűen két egyenlő csoportba osztanak a rekombináns, nem immunogén sztafilokináz (Fortelyzin) vagy a tenekteláz (Metalyse) beadására, a randomizáció „borítékos módszerével”. Ez egy nyitott tanulmány. Mindegyik szert legfeljebb 12 órán belül adják be a tünetek megjelenésétől számítva. A kísérleti és összehasonlító szert az utasítások szerint kell beadni.

Minden randomizált beteg kettős vérlemezke- és véralvadásgátló kezelést kap:

Enoxaparin 75 év alatt:

• 30 mg intravénás bolus
• 1,0 mg/ttkg szubkután injekciók 12 óránként a kórházi elbocsátásig vagy legfeljebb 4 napig; az első injekciót a bólus beadását követő 15 percen belül kell beadni

• Az első két szubkután injekciónál a maximum 100 mg-ot injekciónként nem szabad túllépni

  ≥ 75 év:

• Nincs bólus; 0,75 mg/ttkg szubkután injekciók 12 óránként a kórházi elbocsátásig vagy legfeljebb 4 napig; az első injekciót azonnal be kell adni.
• Az első két szubkután injekciónál a maximális adag 75 mg-ot nem szabad túllépni.

Bármilyen életkorú, 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű betegeknél 1,0 mg/ttkg-os szubkután injekciót kell beadni 24 órás időközönként.

Clopidogrel <75 év: - 300 mg per os telítő adag

• 75 mg per os naponta egyszer fenntartó adagként

  ≥ 75 év: - Nincs telítődózis; 75 mg per os közvetlenül a randomizálás után

• 75 mg per os naponta egyszer (fenntartó adag)

Az acetilszalicilsavat minden betegnek rutinszerűen kell beadni 250 mg-os per os adagban a fibrinolízis előtt, majd 75-325 mg-os adagban naponta egyszer.

Azoknak a betegeknek, akik enoxaparint kaptak a kórházi kezelés előtt, nem szabad más típusú heparint adni a katéterezés előtt (és fordítva). Ha heparint alkalmaztak a kórházi kezelés előtt vagy a korai kórházi időszakban, a későbbi kezelést nem szabad enoxaparinra átállítani a katéterezés előtt. A katéterezés előtt 0,3 mg/ttkg intravénás enoxaparint kell adni a betegeknek, kivéve, ha az enoxaparin utolsó szubkután adagját a megelőző 8 órán belül adták be.

Katéterezés

• Ha az ST-szakasz felbontása ≥ 50% a minősítő vezetékben (amelynek a kezdeti ST-szakasz elevációja a kiindulási EKG-ban a legmagasabb volt) 90 percen belül, diagnosztikus koszorúér-angiográfiát kell végezni (amit PCI +/- stent követ, ha szükséges). fibrinolitikus szer beadása után 3-24 órán belül. Ez a protokoll szerint tervezett katéterezésnek minősül
• Ha az ST-szakasz felbontása <50% a minősítő elvezetés ST-szakasz-emelkedéséhez képest a kiinduláskor, függetlenül a klinikai tünetek meglététől vagy hiányától, azonnali mentő koszorúér-beavatkozást kell végezni.

• Ha az alábbi indikációk bármelyike ​​koszorúér-beavatkozást igényel (függetlenül a korábbi ST-szakasz felbontásától), bármikor sürgős koszorúér-beavatkozás szükséges:

  • hemodinamikai instabilitás (az alábbiak bármelyikének jelenléte, amely inotróp támogatást igényel: tartós hipotenzió, kardiogén sokk vagy pangásos szívelégtelenség)
  • refrakter kamrai aritmiák, amelyek kardioverziót vagy gyógyszeres kezelést igényelnek
  • súlyosbodó ischaemia
  • progresszív vagy tartós ST-szakasz eleváció, amely a vizsgáló megítélése szerint azonnali koszorúér-beavatkozást igényel.

Az utánkövetés időtartama a randomizálás óta 30 nap

Megfigyelési terv A klinikai nyomvonal ütemtervében hat látogatás szerepel.

Első. A klinikai központba való belépéskor, de a tünetek megjelenésétől számított 12 óránál tovább:

• ha a beteg megfelel a felvételi kritériumoknak, és nem felel meg a kizárási kritériumoknak, a beteg tájékoztatáson alapuló beleegyezését aláírják a protokoll szerint
• a kórelőzmény értékelése és fizikális vizsgálat
• 12 elvezetéses EKG - a STEMI megerősítése
• vérvizsgálat (beleértve a troponint, CK-MB-t, INR-t, APPT-t, fibrinogént)
• vizelet analízis
• a terápia korrekciója (kettős vérlemezke-ellenes terápia, enoxaparin)
• randomizálás
• Fortelyzin vagy Metalyse intravénás injekciója az utasításoknak megfelelően
• A reperfúziós vizsgálat EKG kritériumai (90 perc)
• PCI a fibrinolízis után 3-24 órán belül

Második (24 óra), Harmadik (72 óra), Negyedik (7 nap), Ötödik (14 nap vagy elbocsátás)

• fizikális vizsgálat
• 12 elvezetéses EKG
• vérvizsgálat (beleértve a troponint, CK-MB-t, INR-t, APPT-t, fibrinogént)
• vizeletvizsgálat
• a terápia korrekciója, ha szükséges
• a nemkívánatos események és a vérzés monitorozása

Hatodik (30 nap)

• a nemkívánatos események és a vérzés monitorozása
• végpontok értékelése

Káros események (AE). A vizsgálati kezeléssel kapcsolatos összes súlyos nemkívánatos esemény (rekombináns, nem immunogén sztafilokináz, tenektepláz, enoxaparin, acetilszalicilsav, klopidogrél, katéterezés/PCI) a súlyos mellékhatások (SAE) oldalán, valamint a CRF AE oldalán jelenteni fog. Minden olyan SAE-t, amely nem kapcsolódik semmilyen vizsgálati kezeléshez, és nem szerepel a „STEMI-vel kapcsolatos események listáján”, a SAE oldalán, valamint a CRF AE oldalán jelenteni kell. Minden egyéb, semmilyen vizsgálati kezeléshez nem kapcsolódó, de a „STEMI-vel kapcsolatos események listáján” szereplő SAE csak a CRF AE oldalán kerül rögzítésre. Csak a súlyos mellékhatások (SAE) és súlyos/nem súlyos vérzések kerülnek rögzítésre a CRF-ben. A vérzésen kívüli nem súlyos mellékhatások nem kerülnek rögzítésre a CRF-ben.

A nemkívánatos események jelentésére vonatkozó részletes utasítások – beleértve a folyamatábrát is – az Investigator Site File (ISF)-ben találhatók. A szűrés/alapállapot során felmérik a beteg állapotát; a kiindulási értékhez képest minden lényeges változást a későbbiekben fel kell jegyezni a forrásadatok között. A betegeknek és a vizsgálóknak – a fent leírt eljárásnak megfelelően – spontán jelenteniük kell minden SAE-t és vérzést, valamint ezeknek az eseményeknek az időpontját, végét és intenzitását. A vizsgálatért felelős vizsgáló gondosan megírt jegyzőkönyvet vezet minden súlyos megbetegedésről és vérzésről. A feljegyzéseknek tartalmazniuk kell az esemény kezdetének, befejezésének és intenzitásának idejét, valamint az eseményhez és kimeneteléhez szükséges kezelést vagy intézkedést. Minden eseményt, beleértve azokat is, amelyek a vizsgálat befejezése után továbbra is fennállnak, nyomon kell követni mindaddig, amíg meg nem oldódnak vagy kellően jellemzik.

A már meglévő állapotok súlyosbodása

• A várható ingadozások vagy az alapbetegség várható rosszabbodása nem kerül rögzítésre AE-ként. A vizsgált betegség súlyosbodását AE-ként kell rögzíteni, ha az alábbi kritériumok valamelyike ​​teljesül.

  • A betegség súlyosbodása megfelel a SAE kritériumainak.
  • Vizsgálati gyógyszerrel kell intézkedni, azaz csökkenteni kell az adagot vagy a kezelést megszakítani vagy növelni.
  • Kezelés szükséges (egyidejű gyógyszeres kezelés hozzáadása vagy módosítása).
  • A vizsgáló úgy véli, hogy a páciens a kiindulási tünetekhez képest egyértelmű, váratlan romlást mutatott.

• A fent leírtakkal megegyező kritériumok vonatkoznak az egyéb, már meglévő állapotok romlásából eredő mellékhatások rögzítésére. A már meglévő feltételek nem kerülnek rögzítésre AE-ként, ha nem felelnek meg a fenti kritériumoknak. Pontosabban, a következőket nem rögzítik AE-ként:

  • A kiinduláskor fennálló állapotok, amelyek a vizsgálat során változatlanok maradnak.
  • Várható ingadozások vagy egy már meglévő állapot várható romlása.

AE-nek minősülő életjelek, EKG és laboratóriumi vizsgálati eredmények A biztonsági tesztek változásait, beleértve a vérnyomást, a pulzusszámot, az EKG-t és a laboratóriumi vizsgálatokat, AE-ként kell rögzíteni, ha:

• nem kapcsolódnak egy már bejelentett nemkívánatos eseményhez, tünethez vagy diagnózishoz és
• intézkedés történik a vizsgált gyógyszerrel, azaz csökkentik az adagot vagy abbahagyják a kezelést, ill

• kezelés szükséges (egyidejű gyógyszeres kezelés hozzáadása vagy módosítása) A nemkívánatos esemény bármely nemkívánatos orvosi esemény, ideértve a már meglévő állapot súlyosbodását is, olyan betegnél, aki gyógyszert kapott egy klinikai vizsgálatban. Az eseménynek nem feltétlenül kell okozati összefüggésben lennie ezzel a kezeléssel. A klinikai vizsgálat során (azaz a tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírásától a megfigyelési szakaszig) előforduló összes nemkívánatos eseményt a vizsgáló összegyűjti, dokumentálja és jelenti a megbízónak. SAE-nek minősül minden olyan nemkívánatos esemény, amely halált okoz, azonnali életveszélyes, tartós vagy jelentős rokkantságot/képtelenséget eredményez, a beteg kórházi kezelését igényli vagy meghosszabbítja, veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség, vagy bármely más miatt súlyosnak tekinthető. jelentős veszélyt jelentő ok, amely összevethető a fent említett kritériumokkal. Minden súlyos nemkívánatos eseményt és nem súlyos vérzést teljes mértékben dokumentálni kell a megfelelő CRF-ekben. A vizsgáló minden nemkívánatos eseményre vonatkozóan megadja a kezdetet, a végét, az intenzitást, a szükséges kezelést, az eredményt, a súlyosságot és a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos intézkedéseket. A vizsgáló megállapítja a vizsgált gyógyszer és az összes nemkívánatos esemény kapcsolatát, a vizsgálói webhely fájljának „Nemkívánatos események jelentése” szakaszában meghatározottak szerint. Az alábbiakban ismertetjük az AE intenzitásának, valamint a vizsgálati termék és az AE közötti okozati összefüggés megítélésének alapjait. Az esemény intenzitása

  • Enyhe: Könnyen tolerálható jel(ek) vagy tünet(ek) tudatosítása
  • Közepes: elég kellemetlen ahhoz, hogy zavarja a szokásos tevékenységet
  • Súlyos: Munkaképtelenség vagy a szokásos tevékenységek végzésére való képtelenség