Однократная болюсная рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа (FORtelyzin) по сравнению с однократной болюсной тенектеплазой (Metalyse) при ИМпST (FORMAT-1)

Экспериментальный профиль препарата. Активным веществом Фортелизина является Фортеплаза. Это рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы. Это одноцепочечная молекула, состоящая из 138 аминокислот, массой 15,5 кДа. Когда стафилокиназа добавляется к плазме человека, содержащей сгусток фибрина, она преимущественно реагирует с плазмином на поверхности сгустка, образуя плазмин-стафилокиназный комплекс. Этот комплекс активирует плазминоген, попавший в тромб. Комплекс плазмин-стафилокиназа и плазмин, связанный с фибрином, защищены от ингибирования альфа2-антиплазмином. Однако после высвобождения из сгустка (или образования в плазме) они быстро ингибируются альфа2-антиплазмином. Эта селективность действия ограничивает процесс активации плазминогена в тромбе, предотвращая избыточное образование плазмина, истощение альфа-2-антиплазмина и деградацию фибриногена в плазме. У кроликов антитела к фортеплазе не вырабатываются. Это было достигнуто путем замены аминокислот в иммуногенном эпитопе молекулы стафилокиназы. Снижение фибриногена крови после в/в введения. введение Фортелизина менее 10% в течение первых 24 часов. Ангиографические данные свидетельствуют о том, что восстановление коронарного кровотока происходит у 80% пациентов с ИМпST после в/в введения. инъекции Фортелизина.

Риск/выгода для участников трейла. Ожидаемый эффект - нормализация кровоснабжения ишемизированного миокарда. Это позволит сохранить нормальную работу сердца и избежать развития сердечной недостаточности. Наиболее частыми побочными реакциями Фортелизина являются возможные кровотечения. Возможно возникновение внутренних кровотечений из-за язвенной болезни, эрозий пищевода, геморроидальных узлов, вен пищевода и так далее. Тщательный сбор данных о пациентах и ​​соблюдение инструкции к препарату позволяет снизить риск кровотечения. Предполагается, что польза от использования фибринолитиков у пациентов с ИМпST выше, чем риск кровотечения. Могут возникать реперфузионные аритмии, поэтому требуется тщательный мониторинг ЭКГ.

Основные цели исследования

• доказать эффективность однократного болюсного внутривенного введения рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы (Фортелизин) по сравнению с однократным болюсным введением тенектеплазы (Метализ) у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
• доказать безопасность и оценить возможные нежелательные явления при однократном болюсном внутривенном введении рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы (Фортелизин) по сравнению с однократным болюсным введением тенектеплазы (Метализ) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Дизайн исследования. Все подходящие пациенты будут рандомизированы в две равные группы для введения рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы (Fortelyzin) или тенектеплазы (Metalyse) с использованием «метода конвертов» рандомизации. Это открытое исследование. Каждое из средств будет вводиться не более 12 часов с момента появления симптомов. Экспериментальный и сравнительный агент будут вводить в соответствии с инструкциями.

Все рандомизированные пациенты будут получать двойную антитромбоцитарную терапию и антикоагулянтную терапию:

Эноксапарин < 75 лет:

• 30 мг внутривенно болюсно
• Подкожные инъекции 1,0 мг/кг каждые 12 часов до выписки из стационара или максимум 4 дня; первая инъекция должна быть сделана в течение 15 минут после введения болюса

• Для первых двух подкожных инъекций не следует превышать максимальную дозу 100 мг на инъекцию.

  ≥ 75 лет:

• Без болюса; Подкожные инъекции 0,75 мг/кг каждые 12 часов до выписки из стационара или максимум 4 дня; первая инъекция должна быть сделана немедленно.
• Для первых двух подкожных инъекций не следует превышать максимальную дозу 75 мг на инъекцию.

Пациентам любого возраста с клиренсом креатинина < 30 мл/мин подкожно вводят 1,0 мг/кг с интервалом в 24 часа.

Клопидогрел < 75 лет: - 300 мг перорально нагрузочная доза

• 75 мг перорально один раз в день в качестве поддерживающей дозы

  ≥ 75 лет: - без ударной дозы; 75 мг перорально сразу после рандомизации

• 75 мг перорально один раз в день (поддерживающая доза)

Ожидается, что ацетилсалициловая кислота будет вводиться рутинно всем пациентам в дозе 250 мг per os до фибринолиза, а затем 75–325 мг per os один раз в день.

Пациентам, получавшим эноксапарин на догоспитальном этапе, не следует вводить другой тип гепарина перед катетеризацией (и наоборот). Если гепарин использовался на догоспитальном этапе или в раннем госпитальном периоде, последующее лечение не следует заменять эноксапарином до катетеризации. Перед катетеризацией пациентам следует ввести внутривенно эноксапарин в дозе 0,3 мг/кг, если последняя подкожная доза эноксапарина не была введена в течение предшествующих 8 часов.

Катетеризация

• Если разрешение сегмента ST составляет ≥ 50 % в квалификационном отведении (с максимальным начальным подъемом сегмента ST на исходной ЭКГ) через 90 мин, следует выполнить диагностическую коронарографию (с последующим ЧКВ +/- стентирование, если показано) в течение 3-24 часов после введения фибринолитика. Это будет считаться плановой катетеризацией в соответствии с протоколом.
• Если разрешение сегмента ST составляет < 50 % по отношению к подъему сегмента ST в определяемом отведении на исходном уровне, независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов, следует незамедлительно выполнить экстренное коронарное вмешательство.

• Если любое из следующих показаний требует коронарного вмешательства (независимо от предшествующего разрешения сегмента ST), срочное коронарное вмешательство показано в любое время:

  • нестабильность гемодинамики (наличие любого из следующих симптомов, требующих инотропной поддержки: устойчивая гипотензия, кардиогенный шок или застойная сердечная недостаточность)
  • рефрактерные желудочковые аритмии, требующие кардиоверсии или фармакологического лечения
  • ухудшение ишемии
  • прогрессирующий или стойкий подъем сегмента ST, который, по мнению исследователя, требует немедленного коронарного вмешательства.

Продолжительность наблюдения составит 30 дней с момента рандомизации.

План наблюдения В графике клинического следа предусмотрено шесть посещений.

Первый. При поступлении в клинический центр, но не более чем через 12 часов после появления симптомов:

• если пациент соответствует критериям включения и не соответствует критериям исключения, информированное согласие пациента будет подписано в соответствии с протоколом
• оценка истории болезни и физическое обследование
• ЭКГ в 12 отведениях - подтверждение ИМпST
• анализ крови (включает тропонин, CK-MB, МНО, АППТ, фибриноген)
• анализ мочи
• коррекция терапии (двойная антиагрегантная терапия, эноксапарин)
• рандомизация
• внутривенное введение Фортелизина или Метализа по инструкции
• ЭКГ-критерии оценки реперфузии (90 мин)
• ЧКВ в течение 3-24 часов после фибринолиза

Второй (24 часа), Третий (72 часа), Четвертый (7 дней), Пятый (14 дней или выписка)

• медицинский осмотр
• ЭКГ в 12 отведениях
• анализ крови (включает тропонин, CK-MB, МНО, АППТ, фибриноген)
• анализ мочи
• коррекция терапии при необходимости
• мониторинг нежелательных явлений и кровотечений

Шестой (30 дней)

• мониторинг нежелательных явлений и кровотечений
• оценка конечных точек

Нежелательные явления (НЯ). Все серьезные НЯ, связанные с исследуемым лечением (рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа, тенектеплаза, эноксапарин, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, катетеризация/ЧКВ), будут указаны на странице серьезных нежелательных явлений (СНЯ), а также на странице НЯ в ИРК. Все СНЯ, не связанные с каким-либо исследуемым лечением и не включенные в «список явлений, связанных с ИМпST», будут сообщаться на странице СНЯ, а также на странице НЯ в ИРК. Все другие СНЯ, не связанные с каким-либо исследуемым лечением, но находящиеся в «списке событий, связанных с ИМпST», будут регистрироваться только на странице НЯ в ИРК. В CRF регистрируются только серьезные НЯ (СНЯ) и серьезные/несерьезные кровотечения. Несерьезные НЯ, кроме кровотечений, не будут регистрироваться в CRF.

Подробные инструкции, включая блок-схему, по отчетности о нежелательных явлениях будут представлены в файле сайта исследователя (ISF). Во время скрининга/исходного состояния оценивается состояние пациента; любые соответствующие изменения по сравнению с базовым уровнем будут впоследствии отмечены в исходных данных. Пациенты и исследователи должны будут - в соответствии с описанной выше процедурой - спонтанно сообщать о любых СНЯ и кровотечениях, а также о времени начала, окончания и интенсивности этих событий. Исследователь, ответственный за исследование, будет вести тщательно письменные записи обо всех СНЯ и кровотечениях. Записи должны включать данные о времени начала, времени окончания и интенсивности события, а также о любом лечении или действии, необходимых для события и его исхода. Все явления, в том числе продолжающиеся после завершения испытания, должны отслеживаться до тех пор, пока они не разрешатся или не будут достаточно охарактеризованы.

Ухудшение ранее существовавших условий

• Ожидаемые колебания или ожидаемое ухудшение основного заболевания не будут регистрироваться как НЯ. Ухудшение исследуемого заболевания будет регистрироваться как НЯ, если выполняется один из следующих критериев.

  • Ухудшение состояния соответствует критериям СНЯ.
  • Принимаются меры с исследуемым препаратом, т. е. снижается доза, прекращается или увеличивается лечение.
  • Требуется лечение (добавляются или заменяются сопутствующие препараты).
  • Исследователь считает, что у пациента наблюдается явное неожиданное ухудшение исходных симптомов.

• Те же критерии, что и выше, применяются к регистрации НЯ, возникающих в результате ухудшения других ранее существовавших состояний. Ранее существовавшие состояния не регистрируются как НЯ, если они не соответствуют указанным выше критериям. В частности, следующее не будет записано как AE:

  • Ранее существовавшие состояния, присутствующие на исходном уровне, которые остаются неизменными в течение испытания.
  • Ожидаемые колебания или ожидаемое ухудшение ранее существовавшего состояния.

Основные показатели жизнедеятельности, ЭКГ и результаты лабораторных исследований, квалифицируемые как НЯ. Изменения в тестах на безопасность, включая артериальное давление, частоту пульса, ЭКГ и лабораторные тесты, будут регистрироваться как НЯ, если:

• они не связаны с уже зарегистрированным НЯ, симптомом или диагнозом и
• предпринимаются действия с исследуемым препаратом, т. е. снижается доза или прекращается лечение, или

• требуется лечение (сопутствующее лекарство добавляется или заменяется) НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление, включая обострение ранее существовавшего состояния, у пациента в клиническом исследовании, который получил фармацевтический продукт. Событие не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с этим лечением. Все нежелательные явления, возникающие в ходе клинического исследования (т. е. с момента подписания информированного согласия и далее на этапе наблюдения), будут собираться, документироваться и сообщаться исследователем спонсору. СНЯ определяется как любое НЯ, которое приводит к смерти, представляет непосредственную угрозу для жизни, приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности, требует или продлевает госпитализацию пациента, является врожденной аномалией/врожденным дефектом или считается серьезным по любому другому признаку. причина, представляющая значительную опасность, которая сравнима с указанными выше критериями. Все серьезные нежелательные явления и несерьезные кровотечения будут полностью задокументированы в соответствующих ИРК. Для каждого нежелательного явления исследователь указывает начало, окончание, интенсивность, необходимое лечение, исход, серьезность и действия, предпринятые с исследуемым препаратом. Исследователь должен определить взаимосвязь исследуемого препарата со всеми НЯ, как это определено в разделе «Сообщения о нежелательных явлениях» в личном деле исследователя. Основа для оценки интенсивности НЯ, а также причинно-следственная связь между исследуемым продуктом и НЯ описана ниже. Интенсивность события

  • Легкая: осознание признака(ов) или симптома(ов), которые легко переносятся.
  • Умеренный: достаточный дискомфорт, чтобы вызвать вмешательство в обычную деятельность
  • Тяжелая: выводящая из строя или приводящая к неспособности работать или выполнять обычную деятельность