Estafiloquinase não imunogênica recombinante de bolus único (FORtelyzin) versus Tenecteplase de bolus único (Metalyse) em STEMI (FRIDOM1)

Perfil Experimental de Drogas. A substância ativa de Fortelyzin é Forteplase. É uma proteína recombinante que contém a sequência de aminoácidos da estafiloquinase. É uma molécula de cadeia simples, composta por 138 aminoácidos, pesando 15,5 kDa. Quando a estafiloquinase é adicionada ao plasma humano contendo um coágulo de fibrina, ela reage preferencialmente com a plasmina na superfície do coágulo, formando um complexo plasmina-estafiloquinase. Este complexo ativa o plasminogênio aprisionado no trombo. O complexo plasmina-estafiloquinase e a plasmina ligada à fibrina são protegidos da inibição pela alfa2-antiplasmina. Uma vez liberados do coágulo (ou gerados no plasma), porém, são rapidamente inibidos pela alfa2-antiplasmina. Essa seletividade de ação limita o processo de ativação do plasminogênio ao trombo, evitando a geração excessiva de plasmina, a depleção de alfa2-antiplasmina e a degradação do fibrinogênio no plasma. Em coelhos, não são produzidos anticorpos antiforteplase. Foi obtido pela substituição de aminoácidos no epítopo imunogênico da molécula estafiloquinase. Diminuição do fibrinogênio sanguíneo após administração i.v. injeção de Fortelyzin menos 10% nas primeiras 24 horas. Os dados angiográficos sugerem que a restauração do fluxo sanguíneo coronário aparece em até 80% dos pacientes com STEMI após administração i.v. injeção de Fortelyzin.

Risco/benefício para os participantes da trilha. O benefício esperado é a normalização do suprimento sanguíneo do miocárdio isquêmico. Isso permitirá preservar a função cardíaca normal e evitar o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. As reações adversas mais frequentes de Fortelyzin são a possibilidade de sangramento. É possível ocorrência de hemorragia interna devido a úlcera péptica, erosão do esôfago, hemorróidas, veias do esôfago e assim por diante. A coleta completa dos dados dos pacientes e o seguimento das instruções do medicamento permitem diminuir o risco de sangramento. Supõe-se que o benefício do uso de fibrinolíticos para pacientes com STEMI seja maior do que o risco de sangramento. Podem ocorrer arritmias de reperfusão, pelo que é necessária uma monitorização cuidadosa do ECG.

Objetivos principais do estudo

• para provar a eficácia da injeção intravenosa em bolus único de estafiloquinase não imunogênica recombinante (Fortelyzin) em comparação com tenecteplase em bolus único (Metalyse) em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST
• provar a segurança e avaliar possíveis eventos adversos na injeção intravenosa em bolus único de estafiloquinase não imunogênica recombinante (Fortelyzin) em comparação com tenecteplase em bolus único (Metalyse) em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST

Design de estudo. Todos os pacientes elegíveis serão randomizados em dois grupos iguais para administração de estafiloquinase não imunogênica recombinante (Fortelyzin) ou tenecteplase (Metalyse) usando o "método de envelope" de randomização. É um estudo aberto. Cada um dos agentes será administrado não mais que 12 horas a partir do início dos sintomas. O agente experimental e comparativo será administrado conforme prescrito em suas instruções.

Todos os pacientes randomizados receberão terapia antiplaquetária dupla e terapia anticoagulante:

Enoxaparina < 75 anos:

• bolus intravenoso de 30 mg
• Injeções subcutâneas de 1,0 mg/kg a cada 12 horas até a alta hospitalar ou por no máximo 4 dias; a primeira injeção deve ser administrada dentro de 15 minutos após o bolus

• Para as duas primeiras injeções subcutâneas, não deve ser excedido um máximo de 100 mg por injeção

  ≥ 75 anos:

• Sem bolo; Injeções subcutâneas de 0,75 mg/kg a cada 12 horas até a alta hospitalar ou por no máximo 4 dias; a primeira injeção deve ser administrada imediatamente.
• Para as duas primeiras injeções subcutâneas, não deve ser excedido um máximo de 75 mg por injeção.

Para pacientes de qualquer idade com depuração de creatinina < 30 ml/min, injeções subcutâneas de 1,0 mg/kg serão administradas em intervalos de 24 horas.

Clopidogrel < 75 anos: - 300 mg por via oral dose de ataque

• 75 mg por via oral uma vez ao dia como dose de manutenção

  ≥ 75 anos: - Sem dose de ataque; 75 mg por via oral imediatamente após a randomização

• 75 mg por via oral uma vez ao dia (dose de manutenção)

Espera-se que o ácido acetilsalicílico seja administrado rotineiramente a todos os pacientes em uma dose de 250 mg por via oral antes da fibrinólise e depois 75 - 325 mg por via oral uma vez ao dia.

Pacientes que receberam enoxaparina no ambiente pré-hospitalar não devem receber um tipo diferente de heparina antes do cateterismo (e vice-versa). Se a heparina foi usada no ambiente pré-hospitalar ou no início do período intra-hospitalar, o tratamento subsequente não deve ser alterado para enoxaparina antes do cateterismo. Antes do cateterismo, uma dose de 0,3 mg/kg de enoxaparina intravenosa deve ser administrada aos pacientes, a menos que a última dose subcutânea de enoxaparina tenha sido administrada nas 8 horas anteriores.

Cateterismo

• Se a resolução do segmento ST for ≥ 50% na derivação qualificada (que apresentou a elevação inicial máxima do segmento ST no ECG basal) em 90 min, deve ser realizada angiografia coronária diagnóstica (seguida de ICP +/- stent, se indicado) dentro de 3-24 horas após a administração do agente fibrinolítico. Isso será considerado como cateterismo planejado de acordo com o protocolo
• Se a resolução do segmento ST for < 50% em relação à elevação do segmento ST na derivação de qualificação na linha de base, independentemente da presença ou ausência de sintomas clínicos, a intervenção coronária de resgate deve ser realizada imediatamente.

• Se qualquer uma das seguintes indicações exigir intervenção coronária (independentemente da resolução anterior do segmento ST), a intervenção coronária urgente é indicada a qualquer momento:

  • instabilidade hemodinâmica (presença de qualquer um dos seguintes que requerem suporte inotrópico: hipotensão sustentada, choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva)
  • arritmias ventriculares refratárias que requerem cardioversão ou tratamento farmacológico
  • piora da isquemia
  • elevação progressiva ou sustentada do segmento ST que, na opinião do investigador, requer intervenção coronária imediata.

A duração do acompanhamento será de 30 dias desde a randomização

Plano de observação Há seis visitas no cronograma da trilha clínica.

Primeiro. Na admissão no centro clínico, mas não mais de 12 horas após o início dos sintomas:

• se o paciente atender aos critérios de inclusão e não atender aos critérios de exclusão, o consentimento informado do paciente será assinado de acordo com o protocolo
• avaliação da história médica e exame físico
• ECG de 12 derivações - confirmação de STEMI
• análise de sangue (inclui troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrinogênio)
• análise de urina
• correção da terapia (terapia antiplaquetária dupla, enoxaparina)
• Randomization
• injeção intravenosa de Fortelyzin ou Metalyse de acordo com as instruções
• Critérios de ECG de avaliação de reperfusão (90 min)
• ICP dentro de 3-24 horas após a fibrinólise

Segundo (24 horas), Terceiro (72 horas), Quarto (7 dias), Quinto (14 dias ou alta)

• exame físico
• ECG de 12 derivações
• análise de sangue (inclui troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrinogênio)
• análise de urina
• correção da terapia se necessário
• monitoramento de eventos adversos e sangramento

Sexto (30 dias)

• monitoramento de eventos adversos e sangramento
• avaliação de pontos finais

Eventos adversos (EA). Todos os EAs graves relacionados ao tratamento do estudo (estafiloquinase não imunogênica recombinante, tenecteplase, enoxaparina, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, cateterismo/ICP) serão relatados na página de eventos adversos graves (SAE), bem como na página de AE ​​do CRF. Todos os SAE não relacionados a nenhum tratamento do estudo nem na 'lista de eventos relacionados ao STEMI' serão relatados na página SAE, bem como na página AE do CRF. Todos os outros SAEs não relacionados a nenhum tratamento do estudo, mas na 'lista de eventos relacionados ao STEMI' serão registrados apenas na página AE do CRF. Apenas EAs graves (SAEs) e sangramentos graves/não graves serão registrados no CRF. EAs não graves, exceto sangramentos, não serão registrados no CRF.

Instruções detalhadas - incluindo um fluxograma - sobre a notificação de eventos adversos serão fornecidas no Investigator Site File (ISF). Durante a triagem/linha de base, a condição do paciente é avaliada; quaisquer alterações relevantes da linha de base serão anotadas posteriormente nos dados de origem. Os pacientes e investigadores serão solicitados - de acordo com o procedimento descrito acima - a relatar espontaneamente quaisquer SAEs e sangramentos, bem como o tempo de início, término e intensidade desses eventos. Um registro cuidadosamente escrito de todos os SAEs e sangramentos será mantido pelo investigador responsável pelo estudo. Os registros devem incluir dados sobre o horário de início, término e intensidade do evento, bem como qualquer tratamento ou ação necessária para o evento e seu resultado. Todos os eventos, incluindo aqueles que persistem após a conclusão do estudo, devem ser acompanhados até que sejam resolvidos ou tenham sido suficientemente caracterizados.

Agravamento de condições pré-existentes

• Flutuações esperadas ou deterioração esperada da doença subjacente não serão registradas como um EA. O agravamento da doença em estudo será registrado como um EA se um dos seguintes critérios for atendido.

  • O agravamento da doença preenche os critérios para um SAE.
  • A ação é tomada com o medicamento experimental, ou seja, a dose é reduzida ou o tratamento descontinuado ou aumentado.
  • O tratamento é necessário (a medicação concomitante é adicionada ou alterada).
  • O investigador acredita que um paciente apresentou uma deterioração clara e inesperada dos sintomas basais.

• Os mesmos critérios acima se aplicam ao registro de EAs resultantes do agravamento de outras condições pré-existentes. Condições pré-existentes não são registradas como EAs se não atenderem aos critérios acima. Especificamente, o seguinte não será registrado como um EA:

  • Condições pré-existentes presentes na linha de base, que permanecem inalteradas durante o estudo.
  • Flutuações esperadas ou deterioração esperada de uma condição pré-existente.

Resultados de sinais vitais, ECG e testes laboratoriais qualificados como EA Alterações em testes de segurança, incluindo pressão arterial, pulsação, ECG e testes laboratoriais, serão registradas como EAs, se:

• eles não estão associados a um EA, sintoma ou diagnóstico já relatado e
• uma ação é tomada com o medicamento em investigação, ou seja, a dose é reduzida ou o tratamento é descontinuado ou

• é necessário tratamento (a medicação concomitante é adicionada ou alterada) Um EA é definido como qualquer ocorrência médica desagradável, incluindo uma exacerbação de uma condição pré-existente, em um paciente em uma investigação clínica que recebeu um produto farmacêutico. O evento não precisa necessariamente ter uma relação causal com esse tratamento. Todos os eventos adversos ocorridos durante o estudo clínico (ou seja, desde a assinatura do consentimento informado até a fase de observação) serão coletados, documentados e relatados ao patrocinador pelo investigador. Um SAE é definido como qualquer EA que resulte em morte, seja imediatamente ameaçador à vida, resulte em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa, requeira ou prolongue a hospitalização do paciente, seja uma anomalia congênita/defeito congênito ou seja considerado grave para qualquer outro razão que represente um risco significativo, que seja comparável aos critérios acima mencionados. Todos os eventos adversos graves e sangramentos não graves serão totalmente documentados nos CRFs apropriados. Para cada evento adverso, o investigador fornecerá o início, o término, a intensidade, o tratamento necessário, o resultado, a gravidade e a ação tomada com o medicamento sob investigação. O investigador determinará a relação do medicamento experimental com todos os EAs, conforme definido na seção 'Relatório de eventos adversos' do Arquivo do local do investigador. A base para julgar a intensidade do EA, bem como a relação causal entre o produto experimental e o EA, é descrita abaixo. Intensidade do evento

  • Leve: Consciência de sinal(es) ou sintoma(s) que é(são) facilmente tolerado(s)
  • Moderado: Desconforto suficiente para causar interferência na atividade habitual
  • Grave: Incapacitando ou causando incapacidade para trabalhar ou realizar atividades habituais