Enkeltbolus rekombinant ikke-immunogen stafylokinase (FORtelyzin) versus enkeltbolus tenecteplase (metalyse) i STEMI (FRIDOM1)

Eksperimentel lægemiddelprofil. Det aktive stof i Fortelyzin er Forteplase. Det er rekombinant protein, som indeholder aminosyresekvensen af ​​stafylokinase. Det er enkeltkædet molekyle, består af 138 aminosyrer, vægt 15,5 kDa. Når staphylokinase tilsættes til humant plasma indeholdende et fibrinkoagel, reagerer det fortrinsvis med plasmin på koaglets overflade og danner et plasmin-stafylokinasekompleks. Dette kompleks aktiverer plasminogen fanget i tromben. Plasmin-staphylokinase-komplekset og plasmin bundet til fibrin er beskyttet mod hæmning af alpha2-antiplasmin. Når de først er frigivet fra koaguleret (eller dannet i plasma), hæmmes de dog hurtigt af alfa2-antiplasmin. Denne virkningsselektivitet begrænser processen med plasminogenaktivering til tromben, hvilket forhindrer overdreven plasmindannelse, alpha2-antiplasminudtømning og fibrinogennedbrydning i plasma. Hos kaniner produceres anti-forteplase-antistoffer ikke. Det blev opnået ved udskiftning af aminosyrer i immunogen epitop af molekyle staphylokinase. Blodfibrinogen fald efter i.v. injektion af Fortelyzin mindre 10 % inden for de første 24 timer. Angiografiske data tyder på, at genoprettelse af koronar blodgennemstrømning forekommer hos op til 80 % af patienter med STEMI efter i.v. injektion af Fortelyzin.

Risiko/fordel for spordeltagere. Forventet fordel er normalisering af blodforsyningen af ​​iskæmisk myokardium. Det vil gøre det muligt at bevare normal hjertefunktion og undgå udvikling af hjertesvigt. De hyppigste bivirkninger ved Fortelyzin er muligheden for blødning. Det er muligt forekomst af indre blødninger på grund af mavesår, erosion af spiserøret, hæmorider, vener i spiserøret og så videre. Grundig indsamling af patientdata og at følge lægemiddelinstruktionen gør det muligt at mindske risikoen for blødning. Fordelen ved at bruge fibrinolytika til patienter med STEMI formodes at være højere end risikoen for blødning. Reperfusionarytmierne kan forekomme, så omhyggelig EKG-overvågning er påkrævet.

Hovedmål med undersøgelsen

• at bevise effektiviteten af ​​enkeltbolus intravenøs injektion af rekombinant ikke-immunogen staphylokinase (Fortelyzin) sammenlignet med enkeltbolus tenecteplase (Metalyse) hos patienter med ST-segment elevation myokardieinfarkt
• at bevise en sikkerhed og at vurdere mulige bivirkninger ved enkelt-bolus intravenøs injektion af rekombinant ikke-immunogen staphylokinase (Fortelyzin) sammenlignet med enkelt-bolus tenecteplase (Metalyse) hos patienter med ST-segment elevation myokardieinfarkt

Studere design. Alle kvalificerede patienter vil blive randomiseret i to lige store grupper til administration af rekombinant ikke-immunogen stafylokinase (Fortelyzin) eller tenecteplase (Metalyse) ved at bruge "indhylningsmetoden" til randomisering. Det er en åben-lable undersøgelse. Hver af midlerne vil blive administreret ikke længere end 12 timer efter symptomernes begyndelse. Eksperimentelt og komparativt middel vil blive administreret som foreskrevet i dets instruktioner.

Alle randomiserede patienter vil modtage dobbelt anti-blodpladebehandling og antikoagulantbehandling:

Enoxaparin < 75 år:

• 30 mg intravenøs bolus
• Subkutane injektioner på 1,0 mg/kg hver 12. time indtil hospitalsudskrivning eller i maksimalt 4 dage; den første injektion skal gives inden for 15 minutter efter bolus

• For de første to subkutane injektioner bør maksimalt 100 mg pr. injektion ikke overskrides

  ≥ 75 år:

• Ingen bolus; Subkutane injektioner på 0,75 mg/kg hver 12. time indtil hospitalsudskrivning eller i maksimalt 4 dage; den første injektion skal gives med det samme.
• For de første to subkutane injektioner bør maksimalt 75 mg pr. injektion ikke overskrides.

Til patienter i alle aldre med en kreatininclearance < 30 ml/min. vil der blive givet subkutane injektioner på 1,0 mg/kg i intervaller på 24 timer.

Clopidogrel < 75 år: - 300 mg pr. os startdosis

• 75 mg per os én gang dagligt som vedligeholdelsesdosis

  ≥ 75 år: - Ingen startdosis; 75 mg per os umiddelbart efter randomisering

• 75 mg per os én gang dagligt (vedligeholdelsesdosis)

Acetylsalicylsyre forventes at blive administreret rutinemæssigt til alle patienter i en dosis på 250 mg pr. os før fibrinolyse og derefter 75 - 325 mg pr. os en gang dagligt.

Patienter, der modtog enoxaparin i præhospitalt regi, bør ikke indgives en anden type heparin før kateterisation (og omvendt). Hvis heparin blev brugt i præhospitalt regi eller tidligt på hospitalsperioden, bør efterfølgende behandling ikke skiftes til enoxaparin før kateterisation. Inden kateterisering bør en dosis på 0,3 mg/kg intravenøs enoxaparin gives til patienter, medmindre den sidste subkutane dosis af enoxaparin blev givet inden for de foregående 8 timer.

Kateterisation

• Hvis ST-segmentopløsningen er ≥ 50 % i den kvalificerende elektrode (der havde den maksimale initiale ST-segment elevation i baseline EKG) i 90 minutter, skal der udføres diagnostisk koronar angiografi (efterfulgt af PCI +/- stenting, hvis indiceret) inden for 3-24 timer efter administration af fibrinolytisk middel. Dette vil blive betragtet som planlagt kateterisation i henhold til protokol
• Hvis ST-segmentopløsningen er < 50 % i forhold til ST-segmentforhøjelsen i den kvalificerende ledning ved baseline, uanset tilstedeværelse eller fravær af kliniske symptomer, skal der udføres akut koronar intervention omgående.

• Hvis nogen af ​​følgende indikationer kræver koronar intervention (uanset tidligere ST-segmentopløsning), er akut koronar intervention indiceret til enhver tid:

  • hæmodynamisk ustabilitet (tilstedeværelse af et eller flere af følgende, der kræver inotrop støtte: vedvarende hypotension, kardiogent shock eller kongestiv hjertesvigt)
  • refraktære ventrikulære arytmier, der kræver kardioversion eller farmakologisk behandling
  • forværring af iskæmi
  • progressiv eller vedvarende ST-segment elevation, som efter investigators vurdering kræver øjeblikkelig koronar intervention.

Varigheden af ​​opfølgningen vil være 30 dage siden randomiseringen

Observationsplan Der er seks besøg i det kliniske forløbsplan.

Først. Ved indlæggelse på det kliniske center, men ikke længere end 12 timer efter symptomer:

• hvis patienten opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder eksklusionskriterierne, underskrives patientens informerede samtykke i henhold til protokollen
• vurdering af sygehistorie og fysisk undersøgelse
• 12-aflednings EKG - bekræftelse af STEMI
• blodanalyse (inkluderer troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• urinanalyse
• korrektion af terapi (dobbelt anti-blodpladebehandling, enoxaparin)
• randomisering
• intravenøs injektion af Fortelyzin eller Metalyse i henhold til instruktionerne
• EKG-kriterier for reperfusionsvurdering (90 min)
• PCI inden for 3-24 timer efter fibrinolyse

Anden (24 timer), tredje (72 timer), fjerde (7 dage), femte (14 dage eller udskrivning)

• fysisk undersøgelse
• 12-aflednings EKG
• blodanalyse (inkluderer troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• urin analyse
• korrigering af terapien, hvis det er nødvendigt
• overvågning af bivirkninger og blødning

Sjette (30 dage)

• overvågning af bivirkninger og blødning
• vurdering af slutpunkter

Bivirkninger (AE). Alle alvorlige bivirkninger relateret til undersøgelsesbehandling (rekombinant ikke-immunogen stafylokinase, tenecteplase, enoxaparin, acetylsalicylsyre, clopidogrel, kateterisation/PCI) vil blive rapporteret på siden for alvorlige bivirkninger (SAE) såvel som på AE-siden af ​​CRF. Alle SAE, der hverken er relateret til nogen undersøgelsesbehandling eller på 'listen over STEMI-relaterede hændelser', vil blive rapporteret på SAE-siden såvel som på AE-siden af ​​CRF. Alle andre SAE'er, der ikke er relateret til nogen undersøgelsesbehandling, men på 'listen over STEMI-relaterede hændelser' vil kun blive registreret på AE-siden af ​​CRF. Kun alvorlige AE'er (SAE'er) og alvorlige/ikke-alvorlige blødninger vil blive registreret i CRF. Ikke-alvorlige AE'er ud over blødninger vil ikke blive registreret i CRF.

Detaljerede instruktioner - herunder et flowdiagram - om rapportering af uønskede hændelser vil blive givet i Investigator Site File (ISF). Ved screening/baseline vurderes patientens tilstand; eventuelle relevante ændringer fra baseline vil efterfølgende blive noteret i kildedataene. Patienter og efterforskere vil være forpligtet til - i henhold til proceduren beskrevet ovenfor - spontant at rapportere eventuelle SAE'er og blødninger samt tidspunktet for debut, afslutning og intensitet af disse hændelser. En omhyggeligt skrevet fortegnelse over alle SAE'er og blødninger vil blive opbevaret af den investigator, der er ansvarlig for forsøget. Optegnelser skal indeholde data om tidspunktet for begyndelsen, sluttidspunktet og intensiteten af ​​hændelsen samt enhver behandling eller handling, der kræves for hændelsen og dens udfald. Alle hændelser, inklusive dem, der fortsætter efter forsøgets afslutning, skal følges op, indtil de er løst eller er blevet tilstrækkeligt karakteriseret.

Forværring af allerede eksisterende forhold

• Forventede udsving eller forventet forværring af den underliggende sygdom vil ikke blive registreret som en AE. Forværring af den undersøgte sygdom vil blive registreret som en AE, hvis et af følgende kriterier er opfyldt.

  • Forværring af sygdom opfylder kriterierne for en SAE.
  • Der sættes ind med forsøgslægemiddel, dvs. dosis reduceres eller behandlingen afbrydes eller øges.
  • Behandling er påkrævet (samtidig medicin tilføjes eller ændres).
  • Efterforskeren mener, at en patient har vist en klar, uventet forværring fra basislinjesymptomer.

• De samme kriterier som ovenfor gælder for registrering af AE'er som følge af forværring af andre allerede eksisterende forhold. Eksisterende forhold registreres ikke som AE'er, hvis de ikke opfylder ovenstående kriterier. Specifikt vil følgende ikke blive optaget som en AE:

  • Præ-eksisterende tilstande til stede ved baseline, som forbliver uændrede under forsøget.
  • Forventede udsving eller forventet forværring af en allerede eksisterende tilstand.

Vitale tegn, EKG og laboratorietestresultater, der kvalificerer sig som AE Ændringer i sikkerhedstest, herunder blodtryk, puls, EKG og laboratorietest vil blive registreret som AE'er, hvis:

• de er ikke forbundet med en allerede rapporteret AE, symptom eller diagnose og
• der træffes foranstaltninger med forsøgslægemidlet, dvs. dosis reduceres eller behandlingen afbrydes eller

• behandling er påkrævet (samtidig medicin tilføjes eller ændres) En AE defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse, herunder en forværring af en allerede eksisterende tilstand, hos en patient i en klinisk undersøgelse, som modtog et farmaceutisk produkt. Hændelsen behøver ikke nødvendigvis at have en årsagssammenhæng med denne behandling. Alle uønskede hændelser, der opstår i løbet af det kliniske forsøg (dvs. fra underskrivelse af det informerede samtykke og frem til observationsfasen) vil blive indsamlet, dokumenteret og rapporteret til sponsoren af ​​investigator. En SAE defineres som enhver AE, der resulterer i døden, er umiddelbart livstruende, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet, kræver eller forlænger patientens hospitalsindlæggelse, er en medfødt anomali/fødselsdefekt eller skal anses for alvorlig for enhver anden årsag, der repræsenterer en væsentlig fare, som kan sammenlignes med de førnævnte kriterier. Alle alvorlige bivirkninger og ikke-alvorlige blødninger vil blive fuldt dokumenteret i de relevante CRF'er. For hver uønskede hændelse vil investigator oplyse start, afslutning, intensitet, behandling, der kræves, resultat, alvor og foranstaltninger, der er truffet med forsøgslægemidlet. Investigatoren vil bestemme forholdet mellem forsøgslægemidlet og alle AE som defineret i afsnittet 'Bivirkningsrapportering' i Investigator Site File. Grundlaget for at vurdere intensiteten af ​​AE samt årsagssammenhængen mellem undersøgelsesproduktet og AE er beskrevet nedenfor. Begivenhedens intensitet

  • Mild: Bevidsthed om tegn eller symptomer, som let tolereres
  • Moderat: Nok ubehag til at forårsage forstyrrelse af sædvanlig aktivitet
  • Alvorlig: Uarbejdsdygtig eller forårsager manglende evne til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter