Enkelbolus rekombinant icke-immunogent stafylokinas (FORtelyzin) kontra enkelbolus tenecteplas (metalys) i STEMI (FORMAT-1)

Experimentell drogprofil. Den aktiva substansen i Fortelyzin är Forteplase. Det är rekombinant protein som innehåller aminosyrasekvensen av stafylokinas. Det är en enkelkedjig molekyl, består av 138 aminosyror, vikt 15,5 kDa. När stafylokinas tillsätts till human plasma som innehåller en fibrinkagel, reagerar den företrädesvis med plasmin vid koagelytan och bildar ett plasmin-stafylokinaskomplex. Detta komplex aktiverar plasminogen som fångas i tromben. Plasmin-stafylokinaskomplexet och plasmin bundet till fibrin skyddas från hämning av alfa2-antiplasmin. När de väl har frigjorts från koaglet (eller genererats i plasma), hämmas de dock snabbt av alfa2-antiplasmin. Denna verkningsselektivitet begränsar processen för plasminogenaktivering till tromben, vilket förhindrar överdriven plasmingenerering, alfa2-antiplasminutarmning och fibrinogennedbrytning i plasma. Hos kaniner produceras inte anti-forteplasantikroppar. Det uppnåddes genom ersättning av aminosyror i immunogen epitop av molekylen stafylokinas. Blodfibrinogenminskning efter i.v. injektion av Fortelyzin mindre 10 % inom de första 24 timmarna. Angiografiska data tyder på att återställande av koronarblodflödet uppträder hos upp till 80 % av patienterna med STEMI efter i.v. injektion av Fortelyzin.

Risk/nytta för deltagare i leden. Förväntad nytta är normalisering av blodtillförseln av ischemiskt myokardium. Det gör det möjligt att bevara normal hjärtfunktion och undvika utveckling av hjärtsvikt. De vanligaste biverkningarna av Fortelyzin är risken för blödning. Det är möjligt förekomst av inre blödningar på grund av magsår, erosion av matstrupen, hemorrojder, vener i matstrupen och så vidare. Noggrann insamling av patientdata och att följa läkemedlets instruktioner gör det möjligt att minska risken för blödning. Fördelarna med att använda fibrinolytika för patienter med STEMI antas vara högre än risken för blödning. Reperfusionsarytmierna kan uppstå så noggrann EKG-övervakning krävs.

Huvudmål med studien

• för att bevisa effektiviteten av den intravenösa enkelbolusinjektionen av rekombinant icke-immunogent stafylokinas (Fortelyzin) i jämförelse med enkelbolustenecteplas (Metalyse) hos patienter med hjärtinfarkt med ST-segmentförhöjning
• att bevisa en säkerhet och att bedöma möjliga biverkningar vid intravenös enkelbolusinjektion av rekombinant icke-immunogent stafylokinas (Fortelyzin) i jämförelse med enkelbolustenecteplas (Metalyse) hos patienter med hjärtinfarkt med ST-segmentförhöjning

Studera design. Alla kvalificerade patienter kommer att randomiseras i två lika grupper för administrering av rekombinant icke-immunogent stafylokinas (Fortelyzin) eller tenecteplase (Metalyse) genom att använda "höljemetoden" för randomisering. Det är en öppen studie. Vart och ett av medlen kommer att administreras inte längre än 12 timmar från symtomdebut. Experimentellt och jämförande medel kommer att administreras enligt instruktionerna.

Alla randomiserade patienter kommer att få dubbel anti-trombocytbehandling och antikoagulantia:

Enoxaparin < 75 år:

• 30 mg intravenös bolus
• Subkutana injektioner på 1,0 mg/kg var 12:e timme fram till sjukhusutskrivning eller i maximalt 4 dagar; den första injektionen ska ges inom 15 minuter efter bolusdosen

• För de två första subkutana injektionerna bör maximalt 100 mg per injektion inte överskridas

  ≥ 75 år:

• Ingen bolus; Subkutana injektioner på 0,75 mg/kg var 12:e timme fram till sjukhusutskrivning eller i maximalt 4 dagar; den första injektionen ska ges omedelbart.
• För de två första subkutana injektionerna bör maximalt 75 mg per injektion inte överskridas.

För patienter i alla åldrar med ett kreatininclearance < 30 ml/min, kommer subkutana injektioner på 1,0 mg/kg att ges i intervall om 24 timmar.

Clopidogrel < 75 år: - 300 mg per os laddningsdos

• 75 mg per os en gång dagligen som underhållsdos

  ≥ 75 år: - Ingen laddningsdos; 75 mg per os omedelbart efter randomisering

• 75 mg per os en gång dagligen (underhållsdos)

Acetylsalicylsyra förväntas administreras rutinmässigt till alla patienter i en dos på 250 mg per os före fibrinolys och sedan 75 - 325 mg per os en gång dagligen.

Patienter som fått enoxaparin i prehospitalmiljö ska inte administreras en annan typ av heparin före kateterisering (och vice versa). Om heparin användes i pre-hospital miljö eller tidig in-hospital period, bör efterföljande behandling inte bytas till enoxaparin före kateterisering. Före kateterisering bör en dos på 0,3 mg/kg intravenöst enoxaparin ges till patienter om inte den sista subkutana dosen av enoxaparin gavs inom de föregående 8 timmarna.

Kateterisering

• Om ST-segmentupplösningen är ≥ 50 % i den kvalificerade elektroden (som hade den maximala initiala ST-segmentförhöjningen i baslinje-EKG) inom 90 minuter, bör diagnostisk koronarangiografi (följt av PCI +/- stenting, om indicerat) utföras inom 3-24 timmar efter administrering av fibrinolytikum. Detta kommer att betraktas som planerad kateterisering enligt protokoll
• Om ST-segmentupplösningen är < 50 % i förhållande till ST-segmentförhöjningen i den kvalificerade elektroden vid baslinjen, oavsett närvaro eller frånvaro av kliniska symtom, bör räddningsingrepp i kranskärlen utföras omedelbart.

• Om någon av följande indikationer kräver koronar intervention (oavsett tidigare ST-segmentupplösning), indikeras brådskande koronar intervention när som helst:

  • hemodynamisk instabilitet (närvaro av något av följande som kräver inotropt stöd: ihållande hypotoni, kardiogen chock eller kongestiv hjärtsvikt)
  • refraktära ventrikulära arytmier som kräver elkonvertering eller farmakologisk behandling
  • förvärrad ischemi
  • progressiv eller ihållande ST-segmenthöjning som, enligt utredarens bedömning, kräver omedelbar koronar intervention.

Uppföljningstiden kommer att vara 30 dagar sedan randomiseringen

Observationsplan Det finns sex besök i det kliniska schemat.

Först. Vid inläggning på kliniken men inte längre än 12 timmar efter symtomdebut:

• om patienten uppfyller inklusionskriterierna och inte uppfyller uteslutningskriterierna kommer patientens informerade samtycke att undertecknas enligt protokollet
• utvärdering av sjukdomshistoria och fysisk undersökning
• 12-avlednings-EKG - bekräftelse av STEMI
• blodanalys (inkluderar troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• urinanalys
• korrigering av terapi (dubbel anti-trombocytbehandling, enoxaparin)
• randomisering
• intravenös injektion av Fortelyzin eller Metalyse enligt instruktionerna
• EKG-kriterier för reperfusionsbedömning (90 min)
• PCI inom 3-24 timmar efter fibrinolys

Andra (24 timmar), tredje (72 timmar), fjärde (7 dagar), femte (14 dagar eller utskrivning)

• fysisk undersökning
• 12-avlednings-EKG
• blodanalys (inkluderar troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• urinanalys
• korrigering av terapin om det behövs
• övervakning av biverkningar och blödningar

Sjätte (30 dagar)

• övervakning av biverkningar och blödningar
• bedömning av slutpunkter

Biverkningar (AE). Alla allvarliga biverkningar relaterade till studiebehandling (rekombinant icke-immunogent stafylokinas, tenecteplas, enoxaparin, acetylsalicylsyra, klopidogrel, kateterisering/PCI) kommer att rapporteras på sidan för allvarliga biverkningar (SAE) samt på sidan för biverkningar av CRF. Alla SAE varken relaterade till någon studiebehandling eller på "listan över STEMI-relaterade händelser" kommer att rapporteras på SAE-sidan såväl som på AE-sidan för CRF. Alla andra SAE som inte är relaterade till någon studiebehandling, men på "listan över STEMI-relaterade händelser" kommer endast att registreras på AE-sidan i CRF. Endast allvarliga biverkningar (SAE) och allvarliga/icke allvarliga blödningar kommer att registreras i CRF. Icke allvarliga biverkningar förutom blödningar kommer inte att registreras i CRF.

Detaljerade instruktioner - inklusive ett flödesschema - om rapportering av negativa händelser kommer att tillhandahållas i Investigator Site File (ISF). Under screening/baslinje bedöms patientens tillstånd; alla relevanta ändringar från baslinjen kommer att noteras senare i källdata. Patienter och utredare kommer att krävas - enligt proceduren som beskrivs ovan - att spontant rapportera eventuella SAE och blödningar samt tidpunkten för debut, slut och intensitet av dessa händelser. En noggrant skriven journal över alla SAE och blödningar kommer att föras av den utredare som ansvarar för prövningen. Register måste innehålla uppgifter om tidpunkten för händelsens början, sluttid och intensitet samt eventuell behandling eller åtgärd som krävs för händelsen och dess resultat. Alla händelser, inklusive de som kvarstår efter att försöket avslutats, måste följas upp tills de har lösts eller har karakteriserats tillräckligt.

Försämring av redan existerande förhållanden

• Förväntade fluktuationer eller förväntad försämring av den underliggande sjukdomen kommer inte att registreras som en AE. Försämring av sjukdomen som studeras kommer att registreras som en AE om något av följande kriterier är uppfyllt.

  • Försämring av sjukdomen uppfyller kriterierna för en SAE.
  • Åtgärder vidtas med prövningsläkemedel, det vill säga dosen minskas eller behandlingen avbryts eller ökas.
  • Behandling krävs (samtidig medicinering läggs till eller ändras).
  • Utredaren tror att en patient har visat en tydlig, oväntad försämring från baslinjesymtom.

• Samma kriterier som ovan gäller för registrering av biverkningar till följd av försämring av andra redan existerande tillstånd. Redan existerande tillstånd registreras inte som AE om de inte uppfyller kriterierna ovan. Specifikt kommer följande inte att spelas in som en AE:

  • Redan existerande tillstånd närvarande vid baslinjen, som förblir oförändrade under försöket.
  • Förväntade fluktuationer eller förväntad försämring av ett redan existerande tillstånd.

Vitala tecken, EKG och laboratorietester som kvalificerar sig som AE Ändringar i säkerhetstester inklusive blodtryck, puls, EKG och laboratorietester kommer att registreras som AE, om:

• de är inte associerade med en redan rapporterad biverkning, symptom eller diagnos och
• åtgärder vidtas med prövningsläkemedlet, det vill säga dosen minskas eller behandlingen avbryts eller

• behandling krävs (samtidig medicinering läggs till eller ändras) En AE definieras som varje ogynnsam medicinsk händelse, inklusive en exacerbation av ett redan existerande tillstånd, hos en patient i en klinisk undersökning som fått en farmaceutisk produkt. Händelsen behöver inte nödvändigtvis ha ett orsakssamband med denna behandling. Alla biverkningar som inträffar under den kliniska prövningens gång (d.v.s. från undertecknandet av det informerade samtycket och framåt genom observationsfasen) kommer att samlas in, dokumenteras och rapporteras till sponsorn av utredaren. En SAE definieras som alla biverkningar som leder till döden, är omedelbart livshotande, resulterar i ihållande eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga, kräver eller förlänger patientens sjukhusvistelse, är en medfödd anomali/födelsedefekt, eller som ska anses allvarlig för någon annan skäl som representerar en betydande fara, som är jämförbar med de tidigare nämnda kriterierna. Alla allvarliga biverkningar och icke-allvarliga blödningar kommer att dokumenteras fullständigt i lämpliga CRF. För varje biverkning kommer utredaren att tillhandahålla början, slut, intensitet, behandling som krävs, resultat, allvarlighetsgrad och åtgärder som vidtagits med prövningsläkemedlet. Utredaren kommer att fastställa förhållandet mellan prövningsläkemedlet och alla biverkningar enligt definitionen i avsnittet "Biverkningsrapportering" i Investigator Site File. Grunden för att bedöma intensiteten av biverkningen samt orsakssambandet mellan undersökningsprodukten och biverkan beskrivs nedan. Händelsens intensitet

  • Mild: Medvetenhet om tecken eller symptom som lätt tolereras
  • Måttlig: Tillräckligt med obehag för att störa vanlig aktivitet
  • Allvarlig: Invalidiserar eller orsakar oförmåga att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter