Pojedynczy bolus rekombinowanej nieimmunogennej stafylokinazy (FORtelyzin) w porównaniu z pojedynczym bolusem tenekteplazy (metalyza) w STEMI (FRIDOM1)

Profil leku eksperymentalnego. Substancją czynną leku Fortelyzin jest Forteplaza. Jest to rekombinowane białko, które zawiera sekwencję aminokwasową stafylokinazy. Jest to cząsteczka jednołańcuchowa, składa się ze 138 aminokwasów o masie 15,5 kDa. Kiedy stafylokinaza jest dodawana do ludzkiego osocza zawierającego skrzep fibrynowy, preferencyjnie reaguje ona z plazminą na powierzchni skrzepu, tworząc kompleks plazmina-stafylokinaza. Kompleks ten aktywuje uwięziony w skrzeplinie plazminogen. Kompleks plazmina-stafylokinaza i plazmina związana z fibryną są chronione przed hamowaniem przez alfa2-antyplazminę. Jednak po uwolnieniu ze skrzepu (lub wytworzeniu w osoczu) są one szybko hamowane przez alfa2-antyplazminę. Ta selektywność działania ogranicza proces aktywacji plazminogenu do skrzepliny, zapobiegając nadmiernemu wytwarzaniu plazminy, wyczerpaniu alfa2-antyplazminy i degradacji fibrynogenu w osoczu. U królików nie są wytwarzane przeciwciała przeciwko forteplazie. Osiągnięto to poprzez zastąpienie aminokwasów immunogennym epitopem cząsteczki stafylokinazy. Spadek fibrynogenu we krwi po i.v. wstrzyknięcie Fortelyzin mniej niż 10% w ciągu pierwszych 24 godzin. Dane angiograficzne sugerują, że przywrócenie przepływu wieńcowego pojawia się nawet u 80% pacjentów ze STEMI po i.v. wstrzyknięcie Fortelyzyny.

Ryzyko/korzyść dla uczestników szlaku. Spodziewaną korzyścią jest normalizacja ukrwienia niedokrwionego mięśnia sercowego. Pozwoli to na zachowanie prawidłowej pracy serca i uniknięcie rozwoju niewydolności serca. Najczęstsze działania niepożądane Fortelyzinu to możliwość wystąpienia krwawienia. Możliwe jest wystąpienie krwawienia wewnętrznego z powodu wrzodu trawiennego, nadżerek przełyku, hemoroidów, żył przełyku i tak dalej. Dokładne zbieranie danych pacjentów i stosowanie się do zaleceń lekowych pozwala zmniejszyć ryzyko krwawienia. Korzyść ze stosowania fibrynolityków u pacjentów ze STEMI ma być większa niż ryzyko krwawienia. Mogą wystąpić arytmie reperfuzyjne, dlatego konieczne jest staranne monitorowanie EKG.

Główne cele badania

• wykazanie skuteczności pojedynczego bolusa dożylnego wstrzyknięcia rekombinowanej nieimmunogennej stafylokinazy (Fortelyzin) w porównaniu z pojedynczym bolusem tenekteplazy (Metalyse) u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST
• wykazanie bezpieczeństwa i ocena możliwych działań niepożądanych pojedynczego bolusa dożylnego wstrzyknięcia rekombinowanej nieimmunogennej stafylokinazy (Fortelyzin) w porównaniu z pojedynczym bolusem tenekteplazy (Metalyse) u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Projekt badania. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch równych grup w celu podania rekombinowanej nieimmunogennej stafylokinazy (Fortelyzin) lub tenekteplazy (Metalyse) przy użyciu „metody otoczki” randomizacji. Jest to badanie otwarte. Każdy ze środków będzie podany nie dłużej niż 12 godzin od wystąpienia objawów. Środek doświadczalny i porównawczy będzie podawany zgodnie z jego instrukcjami.

Wszyscy randomizowani pacjenci otrzymają podwójną terapię przeciwpłytkową i terapię przeciwzakrzepową:

Enoksaparyna < 75 lat:

• 30 mg bolus dożylny
• Iniekcje podskórne w dawce 1,0 mg/kg co 12 godzin do wypisu ze szpitala lub maksymalnie przez 4 dni; pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać w ciągu 15 minut od podania bolusa

• W przypadku pierwszych dwóch wstrzyknięć podskórnych nie należy przekraczać maksymalnej dawki 100 mg na wstrzyknięcie

  ≥ 75 lat:

• Bez bolusa; Iniekcje podskórne 0,75 mg/kg co 12 godzin do wypisu ze szpitala lub maksymalnie przez 4 dni; pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać natychmiast.
• W przypadku pierwszych dwóch wstrzyknięć podskórnych nie należy przekraczać maksymalnej dawki 75 mg na wstrzyknięcie.

U pacjentów w każdym wieku z klirensem kreatyniny < 30 ml/min, podskórne wstrzyknięcia 1,0 mg/kg mc. będą podawane w odstępach 24-godzinnych.

Klopidogrel < 75 lat: - 300 mg doustnie dawka nasycająca

• 75 mg doustnie raz na dobę jako dawka podtrzymująca

  ≥ 75 lat: - Brak dawki wysycającej; 75 mg doustnie bezpośrednio po randomizacji

• 75 mg doustnie raz na dobę (dawka podtrzymująca)

Oczekuje się, że kwas acetylosalicylowy będzie podawany rutynowo wszystkim pacjentom w dawce 250 mg doustnie przed fibrynolizą, a następnie 75-325 mg doustnie raz na dobę.

Pacjentom, którzy otrzymywali enoksaparynę w warunkach przedszpitalnych, nie należy podawać innego rodzaju heparyny przed cewnikowaniem (i odwrotnie). Jeśli heparyna była stosowana w warunkach przedszpitalnych lub we wczesnym okresie wewnątrzszpitalnym, późniejszego leczenia nie należy zmieniać na enoksaparynę przed cewnikowaniem. Przed cewnikowaniem pacjentom należy podać dożylnie enoksaparynę w dawce 0,3 mg/kg, chyba że ostatnia podskórna dawka enoksaparyny została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.

Cewnikowanie

• Jeśli rozdzielczość odcinka ST wynosi ≥ 50% w kwalifikującym się odprowadzeniu (które miało maksymalne początkowe uniesienie odcinka ST w wyjściowym EKG) po 90 min, należy wykonać diagnostyczną angiografię wieńcową (a następnie PCI +/- stent, jeśli jest to wskazane) w ciągu 3-24 godzin po podaniu środka fibrynolitycznego. Zostanie to uznane za planowane cewnikowanie zgodnie z protokołem
• Jeżeli ustąpienie odcinka ST jest < 50% w stosunku do uniesienia odcinka ST w odprowadzeniu kwalifikującym na początku badania, niezależnie od obecności lub braku objawów klinicznych, należy niezwłocznie przeprowadzić ratunkową interwencję wieńcową.

• Jeśli którekolwiek z poniższych wskazań wymaga interwencji wieńcowej (niezależnie od wcześniejszego ustąpienia odcinka ST), pilna interwencja wieńcowa jest wskazana w dowolnym momencie:

  • niestabilność hemodynamiczna (obecność któregokolwiek z następujących stanów wymagających wsparcia inotropowego: utrzymujące się niedociśnienie, wstrząs kardiogenny lub zastoinowa niewydolność serca)
  • oporne komorowe zaburzenia rytmu wymagające kardiowersji lub leczenia farmakologicznego
  • nasilenie niedokrwienia
  • postępujące lub utrwalone uniesienie odcinka ST, które w ocenie badacza wymaga natychmiastowej interwencji wieńcowej.

Czas trwania obserwacji wyniesie 30 dni od randomizacji

Plan obserwacji W harmonogramie ścieżki klinicznej jest sześć wizyt.

Pierwszy. Przy przyjęciu do ośrodka klinicznego, ale nie dłużej niż 12 godzin od wystąpienia objawów:

• jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia i nie spełnia kryteriów wykluczenia, świadoma zgoda pacjenta zostanie podpisana zgodnie z protokołem
• ocena historii choroby i badanie fizykalne
• 12-odprowadzeniowe EKG - potwierdzenie STEMI
• analiza krwi (m.in. troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrynogen)
• analiza moczu
• korekta terapii (podwójna terapia przeciwpłytkowa, enoksaparyna)
• randomizacja
• dożylne wstrzyknięcie preparatu Fortelyzin lub Metalyse zgodnie z instrukcją
• Kryteria EKG oceny reperfuzji (90 min)
• PCI w ciągu 3-24 godzin po fibrynolizie

Drugi (24 godziny), trzeci (72 godziny), czwarty (7 dni), piąty (14 dni lub wypis)

• badanie lekarskie
• 12-odprowadzeniowe EKG
• analiza krwi (m.in. troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrynogen)
• badanie moczu
• korekta terapii w razie potrzeby
• monitorowanie działań niepożądanych i krwawień

Szósty (30 dni)

• monitorowanie działań niepożądanych i krwawień
• ocena punktów końcowych

Zdarzenia niepożądane (AE). Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane związane z badanym leczeniem (rekombinowana nieimmunogenna stafylokinaza, tenekteplaza, enoksaparyna, kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, cewnikowanie/PCI) będą zgłaszane na stronie poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) oraz na stronie AE CRF. Wszystkie SAE, które nie są związane z jakimkolwiek badanym leczeniem, ani nie znajdują się na „liście zdarzeń związanych ze STEMI”, zostaną podane na stronie SAE, jak również na stronie AE CRF. Wszystkie inne SAE niezwiązane z żadnym badanym leczeniem, ale znajdujące się na „liście zdarzeń związanych ze STEMI” zostaną zapisane wyłącznie na stronie AE CRF. W CRF będą rejestrowane tylko poważne zdarzenia niepożądane (SAE) oraz poważne/niepoważne krwawienia. Niepoważne zdarzenia niepożądane inne niż krwawienia nie będą rejestrowane w CRF.

Szczegółowe instrukcje – w tym schemat blokowy – dotyczące zgłaszania zdarzeń niepożądanych zostaną podane w Plikach ośrodka badacza (ISF). Podczas badania przesiewowego/wyjściowego oceniany jest stan pacjenta; wszelkie istotne zmiany w stosunku do poziomu wyjściowego zostaną później odnotowane w danych źródłowych. Pacjenci i badacze będą zobowiązani – zgodnie z procedurą opisaną powyżej – do spontanicznego zgłaszania wszelkich SAE i krwawień, a także czasu wystąpienia, zakończenia i intensywności tych zdarzeń. Badacz odpowiedzialny za badanie będzie prowadził starannie spisany zapis wszystkich SAE i krwawień. Zapisy muszą zawierać dane dotyczące czasu rozpoczęcia, czasu zakończenia i intensywności zdarzenia, jak również wszelkich zabiegów lub działań wymaganych w przypadku zdarzenia i jego wyniku. Wszystkie zdarzenia, w tym te, które utrzymują się po zakończeniu badania, muszą być monitorowane, dopóki nie zostaną rozwiązane lub wystarczająco scharakteryzowane.

Pogorszenie istniejących warunków

• Oczekiwane fluktuacje lub oczekiwane pogorszenie choroby podstawowej nie będą rejestrowane jako AE. Pogorszenie badanej choroby zostanie odnotowane jako zdarzenie niepożądane, jeśli zostanie spełnione jedno z poniższych kryteriów.

  • Pogorszenie choroby spełnia kryteria SAE.
  • Z badanym lekiem podejmuje się działania, tj. zmniejsza się dawkę lub przerywa lub zwiększa leczenie.
  • Wymagane jest leczenie (dodanie lub zmiana leków towarzyszących).
  • Badacz uważa, że ​​u pacjenta wystąpiło wyraźne, nieoczekiwane pogorszenie w stosunku do objawów początkowych.

• Te same kryteria, co powyżej, mają zastosowanie do rejestrowania zdarzeń niepożądanych wynikających z pogorszenia innych wcześniej istniejących warunków. Wcześniej istniejące warunki nie są rejestrowane jako zdarzenia niepożądane, jeśli nie spełniają powyższych kryteriów. W szczególności następujące zdarzenia nie zostaną zarejestrowane jako AE:

  • Istniejące wcześniej stany obecne na początku badania, które pozostają niezmienione podczas badania.
  • Oczekiwane wahania lub oczekiwane pogorszenie stanu istniejącego wcześniej.

Objawy funkcji życiowych, EKG i wyniki badań laboratoryjnych kwalifikujące się jako zdarzenia niepożądane Zmiany w badaniach bezpieczeństwa, w tym w ciśnieniu krwi, częstości tętna, EKG i badaniach laboratoryjnych, będą rejestrowane jako zdarzenia niepożądane, jeśli:

• nie są one związane z już zgłoszonym zdarzeniem niepożądanym, objawem lub rozpoznaniem oraz
• podjęto działania z badanym lekiem, tj. zmniejszono dawkę lub przerwano leczenie lub

• wymagane jest leczenie (dodanie lub zmiana leku towarzyszącego) AE definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne, w tym zaostrzenie wcześniej istniejącego stanu, u pacjenta biorącego udział w badaniu klinicznym, który otrzymał produkt farmaceutyczny. Zdarzenie niekoniecznie musi mieć związek przyczynowy z tym leczeniem. Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące w trakcie badania klinicznego (tj. od podpisania świadomej zgody do fazy obserwacyjnej) zostaną zebrane, udokumentowane i zgłoszone sponsorowi przez badacza. SAE definiuje się jako każde zdarzenie niepożądane, które powoduje śmierć, bezpośrednio zagraża życiu, powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niesprawność, wymaga hospitalizacji pacjenta lub przedłuża ją, jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną lub ma być uznane za poważne z jakiegokolwiek innego powodu powodu stanowiącego znaczne zagrożenie, które jest porównywalne z powyższymi kryteriami. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane i inne niż poważne krwawienia zostaną w pełni udokumentowane w odpowiednich CRF. Dla każdego zdarzenia niepożądanego badacz poda początek, koniec, intensywność, wymagane leczenie, wynik, stopień ciężkości i działania podjęte w przypadku badanego leku. Badacz określi związek badanego leku ze wszystkimi zdarzeniami niepożądanymi, zgodnie z definicją w części „Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych” w dokumentacji ośrodka badacza. Poniżej opisano podstawę do oceny nasilenia działania niepożądanego oraz związek przyczynowy między badanym produktem a działaniem niepożądanym. Intensywność wydarzenia

  • Łagodne: Świadomość objawów lub symptomów, które są łatwo tolerowane
  • Umiarkowany: Wystarczający dyskomfort, aby zakłócać zwykłą aktywność
  • Ciężkie: obezwładniające lub powodujące niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności