Jediný bolus rekombinantní neimunogenní stafylokináza (FORtelyzin) versus jediný bolus tenektepláza (metalýza) u STEMI (FRIDOM1)

Experimentální profil léčiva. Léčivou látkou přípravku Fortelyzin je Forteplase. Je to rekombinantní protein, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci stafylokinázy. Je to jednořetězcová molekula, skládá se ze 138 aminokyselin, hmotnost 15,5 kDa. Když je stafylokináza přidána do lidské plazmy obsahující fibrinovou sraženinu, přednostně reaguje s plasminem na povrchu sraženiny za vzniku komplexu plasmin-stafylokináza. Tento komplex aktivuje plazminogen zachycený v trombu. Komplex plasmin-stafylokináza a plasmin navázaný na fibrin jsou chráněny před inhibicí alfa2-antiplasminem. Jakmile se však uvolní ze sraženiny (nebo se vytvoří v plazmě), jsou rychle inhibovány alfa2-antiplasminem. Tato selektivita působení omezuje proces aktivace plasminogenu na trombus, čímž zabraňuje nadměrné tvorbě plasminu, depleci alfa2-antiplasminu a degradaci fibrinogenu v plazmě. U králíků se protilátky proti fortepláze netvoří. Toho bylo dosaženo náhradou aminokyselin v imunogenním epitopu molekuly stafylokinázy. Pokles fibrinogenu v krvi po i.v. injekci Fortelyzinu méně než 10 % během prvních 24 hodin. Angiografická data naznačují, že obnovení koronárního průtoku krve se objevuje až u 80 % pacientů se STEMI po i.v. injekce Fortelyzinu.

Riziko/přínos pro účastníky stezky. Očekávaným přínosem je normalizace prokrvení ischemického myokardu. Umožní zachovat normální funkci srdce a zabránit rozvoji srdečního selhání. Nejčastějšími nežádoucími účinky Fortelyzinu jsou možnost krvácení. Je možný vznik vnitřního krvácení v důsledku peptického vředu, eroze jícnu, hemoroidů, žil jícnu a tak dále. Důkladný sběr dat pacientů a dodržování lékových instrukcí umožňuje snížit riziko krvácení. Předpokládá se, že přínos použití fibrinolytik u pacientů se STEMI je vyšší než riziko krvácení. Mohou se vyskytnout reperfuzní arytmie, proto je nutné pečlivé monitorování EKG.

Hlavní cíle studia

• prokázat účinnost jednorázové nitrožilní injekce rekombinantní neimunogenní stafylokinázy (Fortelyzin) ve srovnání s jednorázovou bolusovou tenekteplázou (Metalyse) u pacientů s infarktem myokardu s elevací ST segmentu
• prokázat bezpečnost a zhodnotit možné nežádoucí účinky při jednorázové bolusové intravenózní injekci rekombinantní neimunogenní stafylokinázy (Fortelyzin) ve srovnání s jednorázovou bolusovou tenekteplázou (Metalyse) u pacientů s infarktem myokardu s elevací ST segmentu

Studovat design. Všichni způsobilí pacienti budou randomizováni do dvou stejných skupin pro podávání rekombinantní neimunogenní stafylokinázy (Fortelyzin) nebo tenekteplázy (Metalyse) pomocí „obálkové metody“ randomizace. Jde o otevřenou studii. Každé z činidel bude podáváno ne déle než 12 hodin od nástupu symptomů. Experimentální a srovnávací činidlo bude podáváno tak, jak je předepsáno v jeho pokynech.

Všichni randomizovaní pacienti dostanou dvojitou protidestičkovou léčbu a antikoagulační léčbu:

Enoxaparin < 75 let:

• 30 mg intravenózní bolus
• Subkutánní injekce 1,0 mg/kg každých 12 hodin až do propuštění z nemocnice nebo maximálně po dobu 4 dnů; první injekce by měla být podána do 15 minut po bolusu

• U prvních dvou subkutánních injekcí by neměla být překročena maximální dávka 100 mg na injekci

  ≥ 75 let:

• Žádný bolus; Subkutánní injekce 0,75 mg/kg každých 12 hodin až do propuštění z nemocnice nebo maximálně po dobu 4 dnů; první injekce by měla být podána okamžitě.
• U prvních dvou subkutánních injekcí by nemělo být překročeno maximum 75 mg na injekci.

Pacientům jakéhokoli věku s clearance kreatininu < 30 ml/min budou podávány subkutánní injekce 1,0 mg/kg v intervalech 24 hodin.

Clopidogrel < 75 let: - 300 mg per os nasycovací dávka

• 75 mg per os jednou denně jako udržovací dávka

  ≥ 75 let: - Žádná nasycovací dávka; 75 mg per os ihned po randomizaci

• 75 mg per os jednou denně (udržovací dávka)

Očekává se, že kyselina acetylsalicylová bude rutinně podávána všem pacientům v dávce 250 mg per os před fibrinolýzou a poté 75 - 325 mg per os jednou denně.

Pacientům, kteří dostávali enoxaparin v přednemocničním prostředí, by neměl být před katetrizací podáván jiný typ heparinu (a naopak). Pokud byl heparin použit v přednemocničním prostředí nebo v časném období hospitalizace, následná léčba by neměla být před katetrizací převedena na enoxaparin. Před katetrizací by měla být pacientům podána dávka 0,3 mg/kg intravenózně enoxaparinu, pokud poslední subkutánní dávka enoxaparinu nebyla podána během předchozích 8 hodin.

Katetrizace

• Pokud je rozlišení ST-segmentu ≥ 50 % v kvalifikované elektrodě (která měla maximální počáteční elevaci ST-segmentu na základním EKG) za 90 minut, měla by být provedena diagnostická koronarografie (následovaná PCI +/- stentováním, je-li indikováno). během 3-24 hodin po podání fibrinolytika. To bude považováno za plánovanou katetrizaci podle protokolu
• Pokud je rozlišení ST segmentu < 50 % vzhledem k elevací ST segmentu v kvalifikující elektrodě na začátku studie, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost klinických příznaků, měla by být neprodleně provedena záchranná koronární intervence.

• Pokud některá z následujících indikací vyžaduje koronární intervenci (bez ohledu na předchozí vyřešení ST segmentu), urgentní koronární intervence je indikována kdykoli:

  • hemodynamická nestabilita (přítomnost některého z následujících stavů vyžadujících inotropní podporu: trvalá hypotenze, kardiogenní šok nebo městnavé srdeční selhání)
  • refrakterní ventrikulární arytmie vyžadující kardioverzi nebo farmakologickou léčbu
  • zhoršující se ischemie
  • progresivní nebo trvalé zvýšení ST segmentu, které podle úsudku zkoušejícího vyžaduje okamžitou koronární intervenci.

Doba sledování bude 30 dní od randomizace

Plán pozorování V plánu klinické stezky je šest návštěv.

První. Při přijetí do klinického centra, ale ne déle než 12 hodin od nástupu příznaků:

• pokud pacient splňuje kritéria pro zařazení a nesplňuje kritéria pro vyloučení, bude podepsán informovaný souhlas pacienta podle protokolu
• hodnocení anamnézy a fyzikálního vyšetření
• 12svodové EKG - potvrzení STEMI
• krevní analýza (zahrnuje troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• analýza moči
• korekce terapie (dvojitá protidestičková léčba, enoxaparin)
• randomizace
• intravenózní injekce Fortelyzinu nebo Metalyse podle pokynů
• EKG kritéria hodnocení reperfuze (90 min)
• PCI během 3-24 hodin po fibrinolýze

Druhý (24 hodin), Třetí (72 hodin), Čtvrtý (7 dní), Pátý (14 dní nebo propuštění)

• vyšetření
• 12svodové EKG
• krevní analýza (zahrnuje troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• rozbor moči
• korekce terapie, pokud je to nutné
• sledování nežádoucích účinků a krvácení

šestý (30 dní)

• sledování nežádoucích účinků a krvácení
• hodnocení koncových bodů

Nežádoucí účinky (AE). Všechny závažné nežádoucí účinky související se studovanou léčbou (rekombinantní neimunogenní stafylokináza, tenektepláza, enoxaparin, kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, katetrizace/PCI) budou hlášeny na stránce závažných nežádoucích účinků (SAE) a také na stránce nežádoucích účinků CRF. Všechny SAE, které se nevztahují k žádné studijní léčbě, ani na „seznamu příhod souvisejících se STEMI“ budou hlášeny na stránce SAE a také na stránce AE v CRF. Všechny ostatní SAE nesouvisející s žádnou studovanou léčbou, ale na „seznamu příhod souvisejících se STEMI“ budou zaznamenány pouze na stránce AE CRF. Do CRF budou zaznamenány pouze závažné AE (SAE) a vážné/nezávažné krvácení. Jiné nezávažné AE než krvácení nebudou do CRF zaznamenány.

Podrobné pokyny – včetně vývojového diagramu – o hlášení nežádoucích účinků budou uvedeny v souboru Investigator Site File (ISF). Během screeningu/výchozího stavu se posuzuje stav pacienta; veškeré relevantní změny oproti výchozímu stavu budou následně zaznamenány ve zdrojových datech. Pacienti a zkoušející budou muset - podle postupu popsaného výše - spontánně hlásit jakékoli SAE a krvácení, jakož i dobu nástupu, konce a intenzitu těchto příhod. Pečlivě písemný záznam všech SAE a krvácení bude uchováván vyšetřovatelem odpovědným za hodnocení. Záznamy musí obsahovat údaje o čase začátku, době konce a intenzitě události, jakož i o jakékoli léčbě nebo akci požadované pro událost a její výsledek. Všechny příhody, včetně těch, které přetrvávají i po ukončení studie, musí být sledovány, dokud se nevyřeší nebo nebudou dostatečně charakterizovány.

Zhoršení již existujících stavů

• Očekávané výkyvy nebo očekávané zhoršení základního onemocnění nebudou zaznamenány jako AE. Zhoršení studovaného onemocnění bude zaznamenáno jako AE, pokud je splněno jedno z následujících kritérií.

  • Zhoršení onemocnění splňuje kritéria pro SAE.
  • S hodnoceným lékem se zasáhne, tj. sníží se dávka nebo se léčba přeruší nebo zvýší.
  • Je nutná léčba (doplňuje se nebo se mění souběžná medikace).
  • Zkoušející se domnívá, že u pacienta došlo k jasnému, neočekávanému zhoršení od výchozích symptomů.

• Stejná kritéria jako výše platí pro zaznamenávání AE vyplývajících ze zhoršení jiných již existujících stavů. Dříve existující stavy nejsou zaznamenány jako AE, pokud nesplňují výše uvedená kritéria. Konkrétně následující nebudou zaznamenány jako AE:

  • Preexistující stavy přítomné na začátku studie, které zůstávají během studie nezměněny.
  • Očekávané výkyvy nebo očekávané zhoršení již existujícího stavu.

Vitální funkce, EKG a výsledky laboratorních testů kvalifikované jako AE Změny v bezpečnostních testech včetně krevního tlaku, tepové frekvence, EKG a laboratorních testů budou zaznamenány jako AE, pokud:

• nejsou spojeny s již hlášeným AE, symptomem nebo diagnózou a
• se zkoumaným lékem zasáhne, tj. sníží se dávka nebo se léčba přeruší nebo

• je vyžadována léčba (souběžná medikace je přidána nebo změněna) AE je definována jako jakákoli neobvyklá zdravotní událost, včetně exacerbace již existujícího stavu, u pacienta v klinickém hodnocení, který dostal farmaceutický produkt. Událost nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. Všechny nežádoucí příhody, které se vyskytnou v průběhu klinického hodnocení (tj. od podepsání informovaného souhlasu až po fázi pozorování), budou zkoušejícím shromažďovány, dokumentovány a hlášeny zadavateli. SAE je definován jako jakýkoli AE, který má za následek smrt, bezprostředně ohrožuje život, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu / nezpůsobilost, vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci pacienta, je vrozenou anomálií / vrozenou vadou nebo má být považován za závažný pro jakoukoli jinou důvod představující významné nebezpečí, který je srovnatelný s výše uvedenými kritérii. Všechny závažné nežádoucí příhody a nezávažné krvácení budou plně zdokumentovány v příslušných CRF. U každé nežádoucí příhody zkoušející poskytne začátek, konec, intenzitu, požadovanou léčbu, výsledek, závažnost a opatření přijatá s hodnoceným lékem. Zkoušející určí vztah zkoumaného léku ke všem nežádoucím účinkům, jak je definováno v části „Hlášení nežádoucích příhod“ v souboru místa pro zkoušejícího. Základ pro posouzení intenzity AE a také kauzální vztah mezi hodnoceným přípravkem a AE je popsán níže. Intenzita akce

  • Mírné: Uvědomění si příznaků nebo příznaků, které jsou snadno tolerovány
  • Střední: Dostatek nepohodlí na to, aby narušoval obvyklou aktivitu
  • Těžké: Zneschopnění nebo neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti