Estafiloquinasa no inmunogénica recombinante en bolo único (FORtelyzin) versus tenecteplasa en bolo único (Metalyse) en STEMI (FORMAT-1)

Perfil de drogas experimentales. El principio activo de Fortelyzin es Forteplase. Es una proteína recombinante que contiene la secuencia de aminoácidos de la estafiloquinasa. Es una molécula monocatenaria, consta de 138 aminoácidos, peso 15,5 kDa. Cuando se agrega estafilocinasa al plasma humano que contiene un coágulo de fibrina, reacciona preferentemente con la plasmina en la superficie del coágulo, formando un complejo de plasmina-estafilocinasa. Este complejo activa el plasminógeno atrapado en el trombo. El complejo plasmina-estafiloquinasa y la plasmina unida a la fibrina están protegidos de la inhibición por la alfa2-antiplasmina. Sin embargo, una vez liberados del coágulo (o generados en el plasma), son rápidamente inhibidos por la alfa2-antiplasmina. Esta selectividad de acción limita el proceso de activación del plasminógeno al trombo, evitando la generación excesiva de plasmina, el agotamiento de alfa2-antiplasmina y la degradación del fibrinógeno en el plasma. En conejos no se producen anticuerpos anti forteplasa. Se logró mediante la sustitución de aminoácidos en el epítopo inmunogénico de la molécula estafiloquinasa. Disminución del fibrinógeno en sangre después de la inyección i.v. inyección de Fortelyzin menos del 10% dentro de las primeras 24 horas. Los datos angiográficos sugieren que la restauración del flujo sanguíneo coronario aparece hasta en el 80 % de los pacientes con STEMI después de la administración i.v. inyección de Fortelyzin.

Riesgo/beneficio para los participantes del sendero. El beneficio esperado es la normalización del suministro de sangre del miocardio isquémico. Permitirá preservar la función cardíaca normal y evitar el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Las reacciones adversas más frecuentes de Fortelyzin son la posibilidad de sangrado. Es posible que se produzca una hemorragia interna debido a una úlcera péptica, erosión del esófago, hemorroides, venas del esófago, etc. La recopilación minuciosa de los datos de los pacientes y el seguimiento de las instrucciones del fármaco permiten disminuir el riesgo de hemorragia. Se supone que el beneficio de usar fibrinolíticos para pacientes con STEMI es mayor que el riesgo de sangrado. Las arritmias de reperfusión pueden ocurrir, por lo que se requiere una cuidadosa monitorización del ECG.

Objetivos principales del estudio

• probar la eficacia de la inyección intravenosa en bolo único de estafilocinasa recombinante no inmunogénica (Fortelyzin) en comparación con tenecteplasa en bolo único (Metalyse) en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST
• para probar la seguridad y evaluar posibles eventos adversos en la inyección intravenosa en bolo único de estafiloquinasa recombinante no inmunogénica (Fortelyzin) en comparación con tenecteplasa en bolo único (Metalyse) en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST

Diseño del estudio. Todos los pacientes elegibles serán aleatorizados en dos grupos iguales para la administración de estafiloquinasa recombinante no inmunogénica (Fortelyzin) o tenecteplasa (Metalyse) mediante el uso del "método de sobre" de aleatorización. Es un estudio de etiqueta abierta. Cada uno de los agentes se administrará no más de 12 horas desde el inicio de los síntomas. El agente experimental y comparativo se administrará según lo prescrito en sus instrucciones.

Todos los pacientes aleatorizados recibirán doble terapia antiplaquetaria y terapia anticoagulante:

Enoxaparina < 75 años:

• Bolo intravenoso de 30 mg
• Inyecciones subcutáneas de 1,0 mg/kg cada 12 horas hasta el alta hospitalaria o por un máximo de 4 días; la primera inyección debe administrarse dentro de los 15 minutos posteriores al bolo

• Para las dos primeras inyecciones subcutáneas, no se debe exceder un máximo de 100 mg por inyección.

  ≥ 75 años:

• Sin bolo; Inyecciones subcutáneas de 0,75 mg/kg cada 12 horas hasta el alta hospitalaria o por un máximo de 4 días; la primera inyección debe administrarse inmediatamente.
• Para las dos primeras inyecciones subcutáneas, no se debe exceder un máximo de 75 mg por inyección.

Para pacientes de cualquier edad con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, se administrarán inyecciones subcutáneas de 1,0 mg/kg en intervalos de 24 horas.

Clopidogrel < 75 años: - 300 mg por vía oral dosis de carga

• 75 mg por vía oral una vez al día como dosis de mantenimiento

  ≥ 75 años: - Sin dosis de carga; 75 mg por vía oral inmediatamente después de la aleatorización

• 75 mg por vía oral una vez al día (dosis de mantenimiento)

Se espera que el ácido acetilsalicílico se administre de forma rutinaria a todos los pacientes a una dosis de 250 mg por vía oral antes de la fibrinólisis y luego de 75 a 325 mg por vía oral una vez al día.

A los pacientes que recibieron enoxaparina en el entorno prehospitalario no se les debe administrar un tipo diferente de heparina antes del cateterismo (y viceversa). Si se usó heparina en el entorno prehospitalario o en el período inicial del hospital, el tratamiento posterior no debe cambiarse a enoxaparina antes del cateterismo. Antes del cateterismo, se debe administrar a los pacientes una dosis de 0,3 mg/kg de enoxaparina por vía intravenosa, a menos que la última dosis subcutánea de enoxaparina se haya administrado dentro de las 8 horas anteriores.

cateterismo

• Si la resolución del segmento ST es ≥ 50 % en la derivación calificada (que tenía la elevación inicial máxima del segmento ST en el ECG basal) en 90 min, se debe realizar una angiografía coronaria de diagnóstico (seguida de PCI +/- colocación de stent, si está indicado). dentro de las 3-24 horas posteriores a la administración del agente fibrinolítico. Se considerará cateterismo planificado según protocolo.
• Si la resolución del segmento ST es < 50 % en relación con la elevación del segmento ST en la derivación de calificación al inicio del estudio, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas clínicos, se debe realizar una intervención coronaria de rescate de inmediato.

• Si alguna de las siguientes indicaciones requiere una intervención coronaria (independientemente de la resolución previa del segmento ST), la intervención coronaria urgente está indicada en cualquier momento:

  • inestabilidad hemodinámica (presencia de cualquiera de los siguientes que requieren soporte inotrópico: hipotensión sostenida, shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva)
  • arritmias ventriculares refractarias que requieren cardioversión o tratamiento farmacológico
  • empeoramiento de la isquemia
  • elevación progresiva o sostenida del segmento ST que, a juicio del investigador, requiere una intervención coronaria inmediata.

La duración del seguimiento será de 30 días desde la aleatorización

Plan de observación Hay seis visitas en el programa de seguimiento clínico.

Primero. En el ingreso al centro clínico pero no más de 12 horas del inicio de los síntomas:

• si el paciente cumple con los criterios de inclusión y no cumple con los criterios de exclusión, se firmará el consentimiento informado del paciente de acuerdo con el protocolo
• evaluación de la historia clínica y examen físico
• ECG de 12 derivaciones - confirmación de STEMI
• análisis de sangre (incluye troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrinógeno)
• análisis de orina
• corrección de la terapia (doble terapia antiplaquetaria, enoxaparina)
• aleatorización
• inyección intravenosa de Fortelyzin o Metalyse según las instrucciones
• Criterios ECG de evaluación de reperfusión (90 min)
• PCI dentro de las 3-24 horas posteriores a la fibrinólisis

Segundo (24 horas), Tercero (72 horas), Cuarto (7 días), Quinto (14 días o alta)

• examen físico
• ECG de 12 derivaciones
• análisis de sangre (incluye troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrinógeno)
• análisis de orina
• corrección de la terapia si es necesario
• seguimiento de eventos adversos y sangrado

Sexto (30 días)

• seguimiento de eventos adversos y sangrado
• evaluación de puntos finales

Eventos adversos (EA). Todos los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento del estudio (estafiloquinasa recombinante no inmunogénica, tenecteplasa, enoxaparina, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, cateterismo/PCI) se informarán en la página de eventos adversos graves (SAE), así como en la página de AE ​​del CRF. Todos los SAE que no estén relacionados con ningún tratamiento del estudio ni en la 'lista de eventos relacionados con STEMI' se informarán en la página SAE, así como en la página AE del CRF. Todos los demás SAE no relacionados con ningún tratamiento del estudio, pero en la "lista de eventos relacionados con STEMI" solo se registrarán en la página AE del CRF. En el CRF solo se registrarán los AA graves (SAE) y las hemorragias graves/no graves. Los EA no graves que no sean hemorragias no se registrarán en el CRF.

Se proporcionarán instrucciones detalladas, incluido un diagrama de flujo, sobre la notificación de eventos adversos en el Archivo del sitio del investigador (ISF). Durante la selección/línea de base, se evalúa la condición del paciente; cualquier cambio relevante desde la línea de base se anotará posteriormente en los datos de origen. Se requerirá que los pacientes y los investigadores, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, informen espontáneamente cualquier SAE y sangrado, así como el momento del inicio, el final y la intensidad de estos eventos. El investigador a cargo del ensayo mantendrá un registro cuidadosamente escrito de todos los SAE y hemorragias. Los registros deben incluir datos sobre la hora de inicio, la hora de finalización y la intensidad del evento, así como cualquier tratamiento o acción requerida para el evento y su resultado. Todos los eventos, incluidos los que persisten después de la finalización del ensayo, deben ser objeto de seguimiento hasta que se hayan resuelto o hayan sido suficientemente caracterizados.

Empeoramiento de condiciones preexistentes

• Las fluctuaciones esperadas o el deterioro esperado de la enfermedad subyacente no se registrarán como AA. Se registrará como EA el empeoramiento de la enfermedad en estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios.

  • El empeoramiento de la enfermedad cumple los criterios para un SAE.
  • Se toman medidas con el fármaco en investigación, es decir, se reduce la dosis o se interrumpe o aumenta el tratamiento.
  • Se requiere tratamiento (se agrega o cambia la medicación concomitante).
  • El investigador cree que un paciente ha mostrado un claro e inesperado deterioro de los síntomas iniciales.

• Los mismos criterios que los anteriores se aplican al registro de EA resultantes del empeoramiento de otras condiciones preexistentes. Las condiciones preexistentes no se registran como EA si no cumplen con los criterios anteriores. En concreto, no se registrarán como EA:

  • Condiciones preexistentes presentes al inicio del estudio, que permanecen sin cambios durante el ensayo.
  • Fluctuaciones esperadas o deterioro esperado de una condición preexistente.

Signos vitales, ECG y resultados de pruebas de laboratorio que califican como EA Los cambios en las pruebas de seguridad, incluidas la presión arterial, la frecuencia del pulso, el ECG y las pruebas de laboratorio, se registrarán como EA si:

• no están asociados con un AA, síntoma o diagnóstico ya informado y
• se toman medidas con el fármaco en investigación, es decir, se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento o

• se requiere tratamiento (se agrega o cambia la medicación concomitante) Un AA se define como cualquier evento médico adverso, incluida la exacerbación de una condición preexistente, en un paciente en una investigación clínica que recibió un producto farmacéutico. El evento no necesariamente tiene que tener una relación causal con este tratamiento. Todos los eventos adversos que ocurran durante el transcurso del ensayo clínico (es decir, desde la firma del consentimiento informado en adelante hasta la fase de observación) serán recopilados, documentados e informados al patrocinador por el investigador. Un SAE se define como cualquier AA que resulte en la muerte, ponga en peligro la vida inmediatamente, resulte en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, requiera o prolongue la hospitalización del paciente, sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o se considere grave por cualquier otra razón que represente un peligro significativo, que sea comparable a los criterios antes mencionados. Todos los eventos adversos graves y las hemorragias no graves se documentarán completamente en los CRF correspondientes. Para cada evento adverso, el investigador proporcionará el inicio, el final, la intensidad, el tratamiento requerido, el resultado, la gravedad y la acción tomada con el fármaco en investigación. El investigador determinará la relación del fármaco en investigación con todos los EA, tal como se define en la sección 'Informe de eventos adversos' del Archivo del sitio del investigador. A continuación se describe la base para juzgar la intensidad del EA, así como la relación causal entre el producto en investigación y el EA. Intensidad del evento

  • Leve: Conciencia de signos o síntomas que se toleran fácilmente
  • Moderado: Suficiente incomodidad para causar interferencia con la actividad habitual
  • Severo: Incapacitar o causar incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales