STEMIにおけるシングルボーラス組換え非免疫原性スタフィロキナーゼ（フォルテリジン）対シングルボーラステネクテプラーゼ（メタリセ） (FORMAT-1)

実験薬プロファイル。 フォルテリジンの有効成分はフォルテプラーゼです。 スタフィロキナーゼのアミノ酸配列を含む組換えタンパク質です。 単鎖分子で、138 個のアミノ酸からなり、重量は 15.5 kDa です。 フィブリン塊を含むヒト血漿にスタフィロキナーゼを添加すると、スタフィロキナーゼは血塊表面でプラスミンと優先的に反応し、プラスミン-スタフィロキナーゼ複合体を形成します。 この複合体は、血栓に閉じ込められたプラスミノーゲンを活性化します。 プラスミン-スタフィロキナーゼ複合体およびフィブリンに結合したプラスミンは、α2-アンチプラスミンによる阻害から保護されています。 しかし、血餅から解放されると（または血漿中で生成されると）、アルファ 2 アンチプラスミンによって急速に阻害されます。 この作用の選択性により、プラスミノーゲン活性化のプロセスが血栓に限定され、血漿中の過剰なプラスミン生成、α2-抗プラスミン枯渇、およびフィブリノーゲン分解が防止されます。 ウサギでは、抗フォルテプラーゼ抗体は産生されません。 これは、分子スタフィロキナーゼの免疫原性エピトープにおけるアミノ酸の置換によって達成されました。 静脈内投与後の血中フィブリノーゲンの減少 最初の 24 時間以内に 10% 未満の Fortelyzin の注射。 血管造影データによると、静脈内投与後に STEMI 患者の最大 80% に冠血流の回復が見られることが示唆されています。 フォルテリジン注射。

トレイル参加者のリスク/ベネフィット。 期待される効果は、虚血心筋の血液供給の正常化です。 正常な心機能を維持し、心不全の発症を防ぐことができます。 Fortelyzin の最も頻繁な副作用は、出血の可能性です。 消化性潰瘍、食道びらん、痔核、食道静脈などによる内出血の可能性があります。 患者のデータを徹底的に収集し、薬の指示に従うことで、出血のリスクを減らすことができます。 STEMI患者に線溶薬を使用する利点は、出血のリスクよりも高いと考えられています. 再灌流性不整脈が発生する可能性があるため、注意深い心電図モニタリングが必要です。

研究の主な目的

• ST上昇型心筋梗塞患者において、組換え非免疫原性スタフィロキナーゼ（Fortelyzin）の単回ボーラス静脈内注射の有効性を、単回ボーラスのテネクテプラーゼ（Metalyse）と比較して証明する
• 安全性を証明し、ST 上昇型心筋梗塞患者における単一ボーラス テネクテプラーゼ (メタライズ) と比較して、組換え非免疫原性スタフィロキナーゼ (フォルテリジン) の単一ボーラス静脈内注射で起こりうる有害事象を評価すること

研究デザイン。 すべての適格な患者は、無作為化の「エンベロープ法」を使用して、組換え非免疫原性スタフィロキナーゼ（フォルテリジン）またはテネクテプラーゼ（メタライズ）の投与のために2つの等しいグループに無作為化されます。 それは非盲検研究です。 各薬剤は、発症から 12 時間以内に投与されます。 実験用および比較用の薬剤は、その指示に従って投与されます。

無作為化されたすべての患者は、二重の抗血小板療法と抗凝固療法を受けます。

エノキサパリン < 75 歳:

• 30mgの静脈内ボーラス
• 1.0 mg/kg の皮下注射は、退院まで 12 時間ごと、または最大 4 日間。最初の注射は、ボーラスから 15 分以内に行う必要があります。

• 最初の 2 回の皮下注射では、1 回の注射で最大 100 mg を超えてはなりません。

  75歳以上:

• ボーラスなし。 0.75 mg/kg の皮下注射は、退院まで 12 時間ごと、または最大 4 日間。最初の注射はすぐに行う必要があります。
• 最初の 2 回の皮下注射では、注射あたり最大 75 mg を超えてはなりません。

年齢を問わず、クレアチニンクリアランスが 30 ml/分未満の患者には、1.0 mg/kg の皮下注射を 24 時間間隔で行います。

クロピドグレル < 75 歳: - 経口負荷用量あたり 300 mg

• 維持量として 1 日 1 回 75 mg/os

  ≥ 75 歳: - 負荷量なし。無作為化直後に75mg/os

• 1 日 1 回 75 mg/os (維持量)

アセチルサリチル酸は、線維素溶解前に経口で 250 mg、その後 1 日 1 回経口で 75 ～ 325 mg の用量で、すべての患者に定期的に投与されると予想されます。

入院前にエノキサパリンを投与された患者には、カテーテル挿入前に別の種類のヘパリンを投与すべきではありません (逆も同様です)。 入院前または入院初期にヘパリンを使用した場合は、その後の治療をカテーテル挿入前にエノキサパリンに切り替えるべきではありません。 エノキサパリンの最後の皮下投与が過去 8 時間以内に投与されていない限り、カテーテル挿入の前に 0.3 mg/kg の静脈内エノキサパリンを患者に投与する必要があります。

カテーテル法

• ST セグメントの解像度が 90 分で適格なリード (ベースライン ECG で最大の初期 ST セグメント上昇を示したリード) で 50% 以上の場合、診断用冠動脈造影 (その後、必要に応じて PCI +/- ステント留置) を実施する必要があります。線溶薬投与後3～24時間以内。 これは、プロトコルに従って計画されたカテーテル法と見なされます
• 臨床症状の有無にかかわらず、ST セグメントの解像度がベースラインでの適格リードの ST セグメント上昇に対して 50% 未満である場合は、レスキュー冠動脈インターベンションを速やかに実施する必要があります。

• 次の適応症のいずれかが冠動脈インターベンションを必要とする場合 (以前の ST セグメントの解像度に関係なく)、緊急の冠動脈インターベンションはいつでも適応されます。

  • 血行動態の不安定性（強心薬のサポートを必要とする次のいずれかの存在：持続性低血圧、心原性ショック、またはうっ血性心不全）
  • -除細動または薬理学的治療を必要とする難治性心室性不整脈
  • 虚血の悪化
  • 治験責任医師の判断では、進行性または持続的な ST 上昇で、直ちに冠動脈インターベンションが必要です。

フォローアップ期間は無作為化から30日です

観察計画 クリニカルトレイルの予定は6回です。

初め。 臨床センターへの入院時、ただし発症から 12 時間以内:

• 患者が選択基準を満たし、除外基準を満たさない場合、患者のインフォームドコンセントはプロトコルに従って署名されます
• 病歴と身体診察の評価
• 12 誘導心電図 - STEMI の確認
• 血液分析（トロポニン、CK-MB、INR、APPT、フィブリノーゲンを含む）
• 尿分析
• 治療の修正（二重抗血小板療法、エノキサパリン）
• 無作為化
• 指示に従ってFortelyzinまたはMetallyseの静脈内注射
• 再灌流評価の ECG 基準 (90 分)
• 線溶後 3～24 時間以内の PCI

2 番目 (24 時間)、3 番目 (72 時間)、4 番目 (7 日)、5 番目 (14 日または退院)

• 身体検査
• 12誘導心電図
• 血液分析（トロポニン、CK-MB、INR、APPT、フィブリノーゲンを含む）
• 尿検査
• 必要に応じて治療の修正
• 有害事象および出血のモニタリング

6 番目 (30 日)

• 有害事象および出血のモニタリング
• エンドポイントの評価

有害事象 (AE)。 試験治療（組換え非免疫原性スタフィロキナーゼ、テネクテプラーゼ、エノキサパリン、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、カテーテル法/PCI）に関連するすべての重篤な有害事象は、重篤な有害事象（SAE）のページおよび CRF の AE ページで報告されます。 研究治療に関連せず、「STEMI 関連イベントのリスト」にもないすべての SAE は、SAE ページと CRF の AE ページで報告されます。 研究治療に関連しないが、「STEMI 関連イベントのリスト」にある他のすべての SAE は、CRF の AE ページにのみ記録されます。 重篤な AE (SAE) と重篤/非重篤な出血のみが CRF に記録されます。 出血以外の重篤でない AE は CRF に記録されません。

有害事象の報告に関するフローチャートを含む詳細な手順は、治験責任医師のサイト ファイル (ISF) で提供されます。 スクリーニング/ベースライン中に、患者の状態が評価されます。ベースラインからの関連する変更は、その後ソース データに記録されます。 患者と治験責任医師は、上記の手順に従って、SAE と出血、およびこれらの事象の開始時間、終了時間、強度を自発的に報告する必要があります。 すべての SAE および出血の慎重に書かれた記録は、治験を担当する研究者によって保持されます。 記録には、イベントの開始時間、終了時間、強度、およびイベントとその結果に必要な治療または措置に関するデータを含める必要があります。 試験完了後も持続するものを含むすべてのイベントは、解決するか、十分に特徴付けられるまで追跡する必要があります。

既存の状態の悪化

• 基礎疾患の予測される変動または予測される悪化は、AE として記録されません。 以下の基準のいずれかが満たされた場合、研究中の疾患の悪化がAEとして記録されます。

  • 疾患の悪化は、SAE の基準を満たしています。
  • 治験薬で処置が取られます。つまり、用量が減量されるか、治療が中止または増量されます。
  • 要治療（併用薬の追加・変更）。
  • 治験責任医師は、患者がベースラインの症状から明らかに予想外の悪化を示していると考えています。

• 上記と同じ基準が、他の既存の状態の悪化に起因する AE の記録に適用されます。 上記の基準を満たさない既存の状態は、AE として記録されません。 具体的には、以下は AE として記録されません。

  • -ベースラインに存在する既存の状態は、試験中に変化しません。
  • 既存の状態の予想される変動または予想される悪化。

バイタル サイン、心電図、臨床検査結果が AE とみなされる 血圧、脈拍数、心電図、臨床検査などの安全性検査の変化は、次の場合に AE として記録されます。

• それらは、すでに報告された有害事象、症状、または診断に関連していません。
• 治験薬で処置が取られる、すなわち、用量が減量されるか、治療が中止されるか、または

• 治療が必要な場合 (併用薬が追加または変更された場合) AE は、医薬品を投与された臨床調査中の患者における、既存の状態の悪化を含む、あらゆる不都合な医学的事象として定義されます。 当該事象は、本治療と必ずしも因果関係があるとは限りません。 臨床試験の過程で発生したすべての有害事象 (すなわち、インフォームド コンセントに署名してから観察段階まで) は、治験責任医師によって収集、文書化、および治験依頼者に報告されます。 SAE は、死に至る、直ちに生命を脅かす、永続的または重大な障害 / 無能力をもたらす、患者の入院を必要とするまたは延長する、先天異常 / 先天性欠損症である、またはその他の理由で深刻と見なされるあらゆる AE として定義されます。前述の基準に匹敵する重大な危険を表す理由。 すべての重篤な有害事象および非重篤な出血は、適切な CRF に完全に記録されます。 治験責任医師は、各有害事象について、発症、終末、強度、必要な治療、転帰、重症度、および治験薬で取られた措置を提供します。 治験責任医師は、治験責任医師サイトファイルの「有害事象報告」セクションで定義されているように、治験薬とすべての AE との関係を判断します。 有害事象の強さ及び治験薬と有害事象との因果関係を判断する根拠は以下のとおりである。 イベントの強度

  • 軽度：容易に許容できる徴候または症状の認識
  • 中程度：通常の活動に支障をきたすほどの不快感
  • 重度：仕事や通常の活動を行うことができない、またはできない原因となる