Enkelvoudige bolus Recombinant niet-immunogene staphylokinase (FORtelyzin) versus enkelvoudige bolus Tenecteplase (Metalyse) in STEMI (FRIDOM1)

Experimenteel geneesmiddelenprofiel. De werkzame stof van Fortelyzin is Forteplase. Het is een recombinant eiwit dat de aminozuursequentie van staphylokinase bevat. Het is enkelketenige molecula, bestaat uit 138 aminozuren, gewicht 15,5 kDa. Wanneer staphylokinase wordt toegevoegd aan menselijk plasma dat een fibrinestolsel bevat, reageert het bij voorkeur met plasmine aan het oppervlak van het stolsel, waarbij een plasmine-stafylokinase-complex wordt gevormd. Dit complex activeert plasminogeen dat vastzit in de trombus. Het plasmine-stafylokinasecomplex en aan fibrine gebonden plasmine worden beschermd tegen remming door alfa-2-antiplasmine. Eenmaal bevrijd uit het stolsel (of gegenereerd in plasma), worden ze echter snel geremd door alfa-2-antiplasmine. Deze selectiviteit van werking beperkt het proces van plasminogeenactivering tot de trombus, waardoor overmatige vorming van plasmine, alfa-2-antiplasminedepletie en fibrinogeenafbraak in plasma worden voorkomen. Bij konijnen worden geen anti-forteplase-antilichamen geproduceerd. Het werd bereikt door vervanging van aminozuren in immunogene epitop van molecuul staphylokinase. Daling van fibrinogeen in het bloed na i.v. injectie van Fortelyzin min 10% binnen de eerste 24 uur. Angiografische gegevens suggereren dat herstel van de coronaire bloedstroom optreedt bij tot 80% van de patiënten met STEMI na i.v. injectie van Fortelyzin.

Risico/voordeel voor traildeelnemers. Het verwachte voordeel is normalisatie van de bloedtoevoer van ischemisch myocardium. Het zal het mogelijk maken om de normale hartfunctie te behouden en de ontwikkeling van hartfalen te voorkomen. De meest voorkomende bijwerkingen van Fortelyzin zijn de mogelijkheid van bloedingen. Het is mogelijk dat interne bloedingen optreden als gevolg van een maagzweer, erosie van de slokdarm, aambeien, aderen van de slokdarm enzovoort. Grondige verzameling van patiëntgegevens en het volgen van de medicijninstructie maakt het mogelijk om het risico op bloedingen te verkleinen. Het voordeel van het gebruik van fibrinolytica voor patiënten met STEMI zou groter zijn dan het risico op bloedingen. De reperfusie-aritmieën kunnen optreden, dus zorgvuldige ECG-bewaking is vereist.

Hoofddoelen van de studie

• om de werkzaamheid aan te tonen van de intraveneuze injectie met een enkele bolus van recombinant niet-immunogene staphylokinase (Fortelyzin) in vergelijking met tenecteplase met een enkele bolus (Metalyse) bij patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging
• om de veiligheid te bewijzen en mogelijke bijwerkingen te beoordelen bij de intraveneuze injectie met een enkele bolus van recombinant niet-immunogeen stafylokinase (Fortelyzin) in vergelijking met tenecteplase met een enkele bolus (Metalyse) bij patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentstijging

Ontwerp ontwerpen. Alle in aanmerking komende patiënten zullen worden gerandomiseerd in twee gelijke groepen voor toediening van recombinant niet-immunogeen stafylokinase (Fortelyzin) of tenecteplase (Metalyse) door gebruik te maken van de "envelopmethode" van randomisatie. Het is een open-label studie. Elk middel wordt niet langer dan 12 uur na het begin van de symptomen toegediend. Experimenteel en vergelijkend middel zullen worden toegediend zoals voorgeschreven in de instructies.

Alle gerandomiseerde patiënten krijgen dubbele plaatjesremmende therapie en antistollingstherapie:

Enoxaparine < 75 jaar:

• 30 mg intraveneuze bolus
• Subcutane injecties van 1,0 mg/kg om de 12 uur tot ontslag uit het ziekenhuis of gedurende maximaal 4 dagen; de eerste injectie moet binnen 15 minuten na de bolus worden gegeven

• Voor de eerste twee subcutane injecties mag een maximum van 100 mg per injectie niet worden overschreden

  ≥ 75 jaar:

• Geen bolus; Subcutane injecties van 0,75 mg/kg om de 12 uur tot ontslag uit het ziekenhuis of gedurende maximaal 4 dagen; de eerste injectie moet onmiddellijk worden gegeven.
• Voor de eerste twee subcutane injecties mag een maximum van 75 mg per injectie niet worden overschreden.

Voor patiënten van elke leeftijd met een creatinineklaring < 30 ml/min zullen subcutane injecties van 1,0 mg/kg worden gegeven met tussenpozen van 24 uur.

Clopidogrel < 75 jaar: - 300 mg per os oplaaddosis

• 75 mg per os eenmaal daags als onderhoudsdosis

  ≥ 75 jaar: - Geen oplaaddosis; 75 mg per os onmiddellijk na randomisatie

• 75 mg per os eenmaal daags (onderhoudsdosis)

Acetylsalicylzuur zal naar verwachting routinematig worden toegediend aan alle patiënten in een dosis van 250 mg per os vóór fibrinolyse en vervolgens 75 - 325 mg per os eenmaal daags.

Patiënten die enoxaparine hebben gekregen in de pre-ziekenhuissetting mogen voorafgaand aan de katheterisatie geen ander type heparine krijgen (en vice versa). Als heparine werd gebruikt in de pre-ziekenhuissetting of aan het begin van het ziekenhuis, mag de daaropvolgende behandeling niet worden overgeschakeld op enoxaparine voorafgaand aan de katheterisatie. Voorafgaand aan de katheterisatie dient een dosis van 0,3 mg/kg intraveneus enoxaparine aan de patiënten te worden gegeven, tenzij de laatste subcutane dosis enoxaparine binnen de voorgaande 8 uur is gegeven.

Katheterisatie

• Als de resolutie van het ST-segment ≥ 50% is in de kwalificerende afleiding (die de maximale initiële ST-segmentelevatie had in het basislijn-ECG) in 90 minuten, moet diagnostische coronaire angiografie (gevolgd door PCI +/- stenting, indien geïndiceerd) worden uitgevoerd binnen 3-24 uur na toediening van fibrinolyticum. Dit wordt beschouwd als geplande katheterisatie volgens protocol
• Als de resolutie van het ST-segment < 50% is ten opzichte van de ST-segmentelevatie in de kwalificerende afleiding bij baseline, moet onmiddellijk een coronaire noodinterventie worden uitgevoerd, ongeacht de aan- of afwezigheid van klinische symptomen.

• Als een van de volgende indicaties coronaire interventie vereist (ongeacht eerdere ST-segmentresolutie), is dringende coronaire interventie op elk moment geïndiceerd:

  • hemodynamische instabiliteit (aanwezigheid van een van de volgende symptomen die inotrope ondersteuning vereisen: aanhoudende hypotensie, cardiogene shock of congestief hartfalen)
  • refractaire ventriculaire aritmieën die cardioversie of farmacologische behandeling vereisen
  • verergering van ischemie
  • progressieve of aanhoudende ST-segmentelevatie die, naar het oordeel van de onderzoeker, onmiddellijke coronaire interventie vereist.

De duur van de follow-up is 30 dagen na randomisatie

Observatieplan Er zijn zes bezoeken in het klinische proefschema.

Eerst. Bij opname in het klinisch centrum maar niet langer dan 12 uur na aanvang van de symptomen:

• als de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria en niet aan de exclusiecriteria, wordt de geïnformeerde toestemming van de patiënt ondertekend volgens het protocol
• evaluatie van de medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek
• 12-afleidingen ECG - bevestiging van STEMI
• bloedanalyse (inclusief troponine, CK-MB, INR, APPT, fibrinogeen)
• urine analyse
• correctie van therapie (dubbele plaatjesaggregatietherapie, enoxaparine)
• randomisatie
• intraveneuze injectie van Fortelyzin of Metalyse volgens instructie
• ECG-criteria voor reperfusiebeoordeling (90 min.)
• PCI binnen 3-24 uur na fibrinolyse

Tweede (24 uur), Derde (72 uur), Vierde (7 dagen), Vijfde (14 dagen of ontslag)

• fysiek onderzoek
• 12-afleidingen ECG
• bloedanalyse (inclusief troponine, CK-MB, INR, APPT, fibrinogeen)
• urineanalyse
• correctie van de therapie indien nodig
• monitoring van bijwerkingen en bloedingen

Zesde (30 dagen)

• monitoring van bijwerkingen en bloedingen
• beoordeling van eindpunten

Bijwerkingen (AE). Alle ernstige bijwerkingen die verband houden met de studiebehandeling (recombinante niet-immunogene staphylokinase, tenecteplase, enoxaparine, acetylsalicylzuur, clopidogrel, katheterisatie/PCI) zullen worden gerapporteerd op de pagina met ernstige ongewenste voorvallen (SAE) en op de pagina met bijwerkingen van het CRF. Alle SAE die niet gerelateerd zijn aan een onderzoeksbehandeling en ook niet op de 'lijst van STEMI-gerelateerde gebeurtenissen' staan, zullen zowel op de SAE-pagina als op de AE-pagina van het CRF worden vermeld. Alle andere SAE's die niet gerelateerd zijn aan een onderzoeksbehandeling, maar op de 'lijst van STEMI-gerelateerde gebeurtenissen' staan, worden alleen geregistreerd op de AE-pagina van het CRF. Alleen ernstige AE's (SAE's) en ernstige/niet-ernstige bloedingen worden geregistreerd in het CRF. Andere niet-ernstige bijwerkingen dan bloedingen worden niet geregistreerd in het CRF.

Gedetailleerde instructies - inclusief een stroomschema - over het melden van ongewenste voorvallen zullen worden verstrekt in het Investigator Site File (ISF). Tijdens screening/baseline wordt de toestand van de patiënt beoordeeld; eventuele relevante wijzigingen ten opzichte van de basislijn zullen later in de brongegevens worden vermeld. Patiënten en onderzoekers zijn verplicht - volgens de hierboven beschreven procedure - om spontaan SAE's en bloedingen te melden, evenals het tijdstip van aanvang, einde en intensiteit van deze gebeurtenissen. Een zorgvuldig geschreven verslag van alle SAE's en bloedingen zal worden bijgehouden door de onderzoeker die verantwoordelijk is voor het onderzoek. Records moeten gegevens bevatten over het tijdstip van aanvang, eindtijd en intensiteit van de gebeurtenis, evenals elke behandeling of actie die nodig is voor de gebeurtenis en het resultaat ervan. Alle voorvallen, ook die aanhouden nadat de proef is voltooid, moeten worden opgevolgd totdat ze zijn verdwenen of voldoende zijn gekarakteriseerd.

Verslechtering van reeds bestaande aandoeningen

• Verwachte fluctuaties of verwachte verslechtering van de onderliggende ziekte worden niet geregistreerd als een AE. Verslechtering van de onderzochte ziekte wordt geregistreerd als een AE als aan een van de volgende criteria wordt voldaan.

  • Verergering van de ziekte voldoet aan de criteria voor een SAE.
  • Er wordt actie ondernomen met het onderzoeksgeneesmiddel, d.w.z. de dosis wordt verlaagd of de behandeling wordt stopgezet of verhoogd.
  • Behandeling is vereist (gelijktijdige medicatie wordt toegevoegd of gewijzigd).
  • De onderzoeker is van mening dat een patiënt een duidelijke, onverwachte verslechtering heeft vertoond ten opzichte van de basissymptomen.

• Dezelfde criteria als hierboven zijn van toepassing op het registreren van bijwerkingen die het gevolg zijn van verslechtering van andere reeds bestaande aandoeningen. Reeds bestaande aandoeningen worden niet als bijwerkingen geregistreerd als ze niet aan de bovenstaande criteria voldoen. Het volgende wordt met name niet geregistreerd als een AE:

  • Reeds bestaande aandoeningen aanwezig bij aanvang, die tijdens de proef onveranderd blijven.
  • Verwachte schommelingen of verwachte verslechtering van een reeds bestaande aandoening.

Resultaten van vitale functies, ECG- en laboratoriumtests die als AE kwalificeren Veranderingen in veiligheidstests, waaronder bloeddruk, hartslag, ECG en laboratoriumtests, worden geregistreerd als AE's, als:

• ze zijn niet geassocieerd met een reeds gerapporteerde AE, symptoom of diagnose en
• actie wordt ondernomen met het onderzoeksgeneesmiddel, d.w.z. de dosis wordt verlaagd of de behandeling wordt stopgezet of

• behandeling is vereist (gelijktijdige medicatie wordt toegevoegd of gewijzigd) Een bijwerking wordt gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis, inclusief een verergering van een reeds bestaande aandoening, bij een patiënt in een klinisch onderzoek die een farmaceutisch product heeft gekregen. De gebeurtenis hoeft niet noodzakelijkerwijs een causaal verband te hebben met deze behandeling. Alle bijwerkingen die tijdens de klinische studie optreden (d.w.z. vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot en met de observatiefase) zullen door de onderzoeker worden verzameld, gedocumenteerd en gerapporteerd aan de sponsor. Een SAE wordt gedefinieerd als elke AE die de dood tot gevolg heeft, onmiddellijk levensbedreigend is, resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid, ziekenhuisopname van de patiënt vereist of verlengt, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is, of als ernstig moet worden beschouwd voor enige andere reden die een aanzienlijk gevaar vertegenwoordigt, vergelijkbaar met de bovengenoemde criteria. Alle ernstige bijwerkingen en niet-ernstige bloedingen worden volledig gedocumenteerd in de juiste CRF's. Voor elke bijwerking geeft de onderzoeker het begin, het einde, de intensiteit, de vereiste behandeling, het resultaat, de ernst en de maatregelen die zijn genomen met het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker zal de relatie tussen het onderzoeksgeneesmiddel en alle AE bepalen, zoals gedefinieerd in het gedeelte 'Bijwerkingen melden' van het Investigator Site File. De basis voor het beoordelen van de intensiteit van de AE ​​en het oorzakelijk verband tussen het onderzoeksproduct en de AE ​​wordt hieronder beschreven. Intensiteit van het evenement

  • Mild: Bewustzijn van tekenen of symptomen die gemakkelijk worden getolereerd
  • Matig: genoeg ongemak om de normale activiteit te verstoren
  • Ernstig: arbeidsongeschiktheid of onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren