Stafilochinasi non immunogenica ricombinante in bolo singolo (FORtelyzin) rispetto a Tenecteplase in bolo singolo (Metalyse) nello STEMI (FRIDOM1)

Profilo sperimentale del farmaco. Il principio attivo di Fortelyzin è Forteplase. È una proteina ricombinante che contiene la sequenza aminoacidica della stafilochinasi. È una molecola a catena singola, composta da 138 aminoacidi, peso 15,5 kDa. Quando la stafilochinasi viene aggiunta al plasma umano contenente un coagulo di fibrina, reagisce preferenzialmente con la plasmina sulla superficie del coagulo, formando un complesso plasmina-stafilochinasi. Questo complesso attiva il plasminogeno intrappolato nel trombo. Il complesso plasmina-stafilochinasi e la plasmina legata alla fibrina sono protetti dall'inibizione dell'alfa2-antiplasmina. Una volta liberati dal coagulo (o generati nel plasma), tuttavia, vengono rapidamente inibiti dall'alfa2-antiplasmina. Questa selettività d'azione confina il processo di attivazione del plasminogeno al trombo, prevenendo un'eccessiva generazione di plasmina, la deplezione di alfa2-antiplasmina e la degradazione del fibrinogeno nel plasma. Nei conigli non vengono prodotti anticorpi anti forteplase. È stato ottenuto sostituendo gli amminoacidi nell'epitop immunogenico della molecola stafilochinasi. Diminuzione del fibrinogeno nel sangue dopo somministrazione i.v. iniezione di Fortelyzin meno 10% entro le prime 24 ore. I dati angiografici suggeriscono che il ripristino del flusso sanguigno coronarico appare fino all'80% dei pazienti con STEMI dopo somministrazione i.v. iniezione di Fortelyzin.

Rischio/beneficio per i partecipanti al trail. Il beneficio atteso è la normalizzazione dell'afflusso di sangue del miocardio ischemico. Permetterà di preservare la normale funzione cardiaca ed evitare lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Le reazioni avverse più frequenti di Fortelyzin sono la possibilità di sanguinamento. È possibile che si verifichi un'emorragia interna dovuta a ulcera peptica, erosione dell'esofago, emorroidi, vene dell'esofago e così via. La raccolta completa dei dati dei pazienti e il rispetto delle istruzioni sul farmaco consentono di ridurre il rischio di sanguinamento. Si suppone che il vantaggio dell'uso dei fibrinolitici per i pazienti con STEMI sia maggiore del rischio di sanguinamento. Le aritmie da riperfusione possono verificarsi quindi è necessario un attento monitoraggio ECG.

Principali obiettivi dello studio

• dimostrare l'efficacia dell'iniezione endovenosa in singolo bolo di stafilochinasi ricombinante non immunogenica (Fortelyzin) rispetto alla tenecteplase in singolo bolo (Metalyse) in pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST
• dimostrare la sicurezza e valutare possibili eventi avversi nell'iniezione endovenosa in bolo singolo di stafilochinasi non immunogenica ricombinante (Fortelyzin) rispetto a tenecteplase in bolo singolo (Metalyse) in pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST

Progettazione dello studio. Tutti i pazienti idonei saranno randomizzati in due gruppi uguali per la somministrazione di stafilochinasi non immunogenica ricombinante (Fortelyzin) o tenecteplase (Metalyse) utilizzando il "metodo busta" di randomizzazione. È uno studio aperto. Ciascuno degli agenti verrà somministrato non più di 12 ore dall'insorgenza dei sintomi. L'agente sperimentale e comparativo verrà somministrato come prescritto nelle sue istruzioni.

Tutti i pazienti randomizzati riceveranno una doppia terapia antipiastrinica e terapia anticoagulante:

Enoxaparina < 75 anni:

• Bolo endovenoso di 30 mg
• Iniezioni sottocutanee di 1,0 mg/kg ogni 12 ore fino alla dimissione dall'ospedale o per un massimo di 4 giorni; la prima iniezione deve essere somministrata entro 15 minuti dal bolo

• Per le prime due iniezioni sottocutanee non deve essere superato un massimo di 100 mg per iniezione

  ≥ 75 anni:

• Nessun bolo; Iniezioni sottocutanee di 0,75 mg/kg ogni 12 ore fino alla dimissione dall'ospedale o per un massimo di 4 giorni; la prima iniezione deve essere somministrata immediatamente.
• Per le prime due iniezioni sottocutanee non deve essere superato un massimo di 75 mg per iniezione.

Per i pazienti di qualsiasi età con una clearance della creatinina < 30 ml/min, verranno somministrate iniezioni sottocutanee di 1,0 mg/kg a intervalli di 24 ore.

Clopidogrel < 75 anni: - 300 mg per dose di carico os

• 75 mg per os una volta al giorno come dose di mantenimento

  ≥ 75 anni: - Nessuna dose di carico; 75 mg per os immediatamente dopo la randomizzazione

• 75 mg per os una volta al giorno (dose di mantenimento)

Si prevede che l'acido acetilsalicilico venga somministrato di routine a tutti i pazienti alla dose di 250 mg per os prima della fibrinolisi e successivamente di 75-325 mg per os una volta al giorno.

Ai pazienti che hanno ricevuto enoxaparina in ambito preospedaliero non deve essere somministrato un diverso tipo di eparina prima del cateterismo (e viceversa). Se l'eparina è stata utilizzata nel contesto pre-ospedaliero o nel primo periodo di ricovero, il trattamento successivo non deve essere passato all'enoxaparina prima del cateterismo. Prima del cateterismo, ai pazienti deve essere somministrata una dose di 0,3 mg/kg di enoxaparina per via endovenosa, a meno che l'ultima dose sottocutanea di enoxaparina non sia stata somministrata nelle 8 ore precedenti.

Cateterizzazione

• Se la risoluzione del segmento ST è ≥ 50% nella derivazione qualificante (che presentava l'elevazione iniziale massima del segmento ST nell'ECG di base) in 90 min, deve essere eseguita un'angiografia coronarica diagnostica (seguita da PCI +/- stenting, se indicato) entro 3-24 ore dalla somministrazione dell'agente fibrinolitico. Questo sarà considerato come cateterismo pianificato secondo il protocollo
• Se la risoluzione del segmento ST è < 50% rispetto all'elevazione del segmento ST nell'elettrocatetere qualificato al basale, indipendentemente dalla presenza o assenza di sintomi clinici, l'intervento coronarico di salvataggio deve essere eseguito tempestivamente.

• Se una qualsiasi delle seguenti indicazioni richiede un intervento coronarico (indipendentemente dalla precedente risoluzione del segmento ST), l'intervento coronarico urgente è indicato in qualsiasi momento:

  • instabilità emodinamica (presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni che richiedono supporto inotropo: ipotensione sostenuta, shock cardiogeno o insufficienza cardiaca congestizia)
  • aritmie ventricolari refrattarie che richiedono cardioversione o trattamento farmacologico
  • peggioramento dell'ischemia
  • sopraslivellamento progressivo o sostenuto del segmento ST che, a giudizio dello sperimentatore, richiede un intervento coronarico immediato.

La durata del follow-up sarà di 30 giorni dalla randomizzazione

Piano di osservazione Ci sono sei visite nel programma del percorso clinico.

Primo. In ricovero presso il centro clinico ma non oltre le 12 ore dall'insorgenza dei sintomi:

• se il paziente soddisfa i criteri di inclusione e non soddisfa i criteri di esclusione, il consenso informato del paziente sarà firmato secondo il protocollo
• valutazione della storia medica ed esame fisico
• ECG a 12 derivazioni - conferma di STEMI
• analisi del sangue (include troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrinogeno)
• analisi delle urine
• correzione della terapia (doppia terapia antipiastrinica, enoxaparina)
• randomizzazione
• iniezione endovenosa di Fortelyzin o Metalyse secondo istruzione
• Criteri ECG di valutazione della riperfusione (90 min)
• PCI entro 3-24 ore dalla fibrinolisi

Secondo (24 ore), Terzo (72 ore), Quarto (7 giorni), Quinto (14 giorni o dimissione)

• esame fisico
• ECG a 12 derivazioni
• analisi del sangue (include troponina, CK-MB, INR, APPT, fibrinogeno)
• analisi delle urine
• correzione della terapia se necessario
• monitoraggio degli eventi avversi e del sanguinamento

Sesto (30 giorni)

• monitoraggio degli eventi avversi e del sanguinamento
• valutazione dei punti finali

Eventi avversi (AE). Tutti gli eventi avversi gravi correlati al trattamento in studio (stafilochinasi ricombinante non immunogenica, tenecteplase, enoxaparina, acido acetilsalicilico, clopidogrel, cateterizzazione/PCI) saranno riportati nella pagina degli eventi avversi gravi (SAE) e nella pagina AE del CRF. Tutti gli SAE non correlati a nessun trattamento in studio né presenti nell'elenco degli eventi correlati a STEMI saranno riportati nella pagina SAE e nella pagina AE del CRF. Tutti gli altri SAE non correlati a nessun trattamento in studio, ma presenti nell'elenco degli eventi correlati a STEMI, saranno registrati solo nella pagina AE del CRF. Nella CRF verranno registrati solo eventi avversi gravi (SAE) e sanguinamenti gravi/non gravi. Gli eventi avversi non gravi diversi dai sanguinamenti non saranno registrati nella CRF.

Istruzioni dettagliate - incluso un diagramma di flusso - sulla segnalazione di eventi avversi saranno fornite nell'Investigator Site File (ISF). Durante lo screening/basale, vengono valutate le condizioni del paziente; eventuali modifiche rilevanti rispetto al basale saranno annotate successivamente nei dati di origine. Ai pazienti e ai ricercatori sarà richiesto - secondo la procedura sopra descritta - di segnalare spontaneamente eventuali SAE e sanguinamenti, nonché l'ora di insorgenza, fine e intensità di questi eventi. Una registrazione accuratamente scritta di tutti gli SAE e le emorragie sarà conservata dall'investigatore incaricato dello studio. Le registrazioni devono includere dati sull'ora di insorgenza, ora di fine e intensità dell'evento, nonché qualsiasi trattamento o azione richiesta per l'evento e il suo esito. Tutti gli eventi, compresi quelli che persistono dopo il completamento del processo, devono essere seguiti fino a quando non si sono risolti o sono stati sufficientemente caratterizzati.

Peggioramento delle condizioni preesistenti

• Le fluttuazioni attese o il previsto deterioramento della malattia di base non saranno registrati come eventi avversi. Il peggioramento della malattia in studio verrà registrato come evento avverso se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri.

  • Il peggioramento della malattia soddisfa i criteri per un SAE.
  • L'azione viene intrapresa con il farmaco sperimentale, vale a dire la dose viene ridotta o il trattamento interrotto o aumentato.
  • È necessario un trattamento (vengono aggiunti o modificati farmaci concomitanti).
  • L'investigatore ritiene che un paziente abbia mostrato un chiaro e inaspettato deterioramento rispetto ai sintomi iniziali.

• Gli stessi criteri di cui sopra si applicano alla registrazione di eventi avversi derivanti dal peggioramento di altre condizioni preesistenti. Le condizioni preesistenti non vengono registrate come eventi avversi se non soddisfano i criteri di cui sopra. In particolare, quanto segue non sarà registrato come AE:

  • Condizioni preesistenti presenti al basale, che rimangono invariate durante lo studio.
  • Fluttuazioni attese o peggioramento previsto di una condizione preesistente.

Segni vitali, ECG e risultati dei test di laboratorio che si qualificano come AE I cambiamenti nei test di sicurezza tra cui pressione sanguigna, frequenza cardiaca, ECG e test di laboratorio saranno registrati come AE, se:

• non sono associati a un evento avverso, un sintomo o una diagnosi già riportati e
• viene intrapresa un'azione con il farmaco sperimentale, vale a dire la dose viene ridotta o il trattamento interrotto o

• è necessario un trattamento (viene aggiunto o modificato un farmaco concomitante) Un evento avverso è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole, inclusa l'esacerbazione di una condizione preesistente, in un paziente in un'indagine clinica che ha ricevuto un prodotto farmaceutico. L'evento non deve necessariamente avere un nesso causale con questo trattamento. Tutti gli eventi avversi verificatisi durante il corso della sperimentazione clinica (ovvero, dalla firma del consenso informato fino alla fase osservativa) saranno raccolti, documentati e segnalati allo sponsor dallo sperimentatore. Un SAE è definito come qualsiasi evento avverso che provochi la morte, sia immediatamente pericoloso per la vita, provochi una disabilità/incapacità persistente o significativa, richieda o prolunghi il ricovero del paziente, sia un'anomalia congenita/un difetto congenito o sia da considerarsi grave per qualsiasi altra ragione che rappresenta un pericolo significativo, che è paragonabile ai criteri di cui sopra. Tutti gli eventi avversi gravi e le emorragie non gravi saranno completamente documentati nelle CRF appropriate. Per ogni evento avverso, lo sperimentatore fornirà l'insorgenza, la fine, l'intensità, il trattamento richiesto, l'esito, la gravità e l'azione intrapresa con il farmaco sperimentale. Lo sperimentatore determinerà la relazione del farmaco sperimentale con tutti gli AE come definito nella sezione "Segnalazione di eventi avversi" del file del sito dello sperimentatore. La base per giudicare l'intensità dell'EA nonché la relazione causale tra il prodotto sperimentale e l'EA è descritta di seguito. Intensità dell'evento

  • Lieve: consapevolezza di segni o sintomi che sono facilmente tollerati
  • Moderato: Abbastanza disagio da causare interferenze con le normali attività
  • Grave: invalidante o che causa l'incapacità di lavorare o di svolgere le normali attività