Enkeltbolus rekombinant ikke-immunogen stafylokinase (FORtelyzin) versus enkeltbolus tenecteplase (metalyse) i STEMI (FORMAT-1)

Eksperimentell legemiddelprofil. Virkestoffet i Fortelyzin er Forteplase. Det er rekombinant protein som inneholder aminosyresekvensen av stafylokinase. Det er enkeltkjedede molekyler, består av 138 aminosyrer, vekt 15,5 kDa. Når stafylokinase tilsettes til humant plasma som inneholder en fibrinpropp, reagerer den fortrinnsvis med plasmin på koageloverflaten, og danner et plasmin-stafylokinasekompleks. Dette komplekset aktiverer plasminogen fanget i tromben. Plasmin-stafylokinasekomplekset og plasmin bundet til fibrin er beskyttet mot hemming av alfa2-antiplasmin. Når de først er frigjort fra koagel (eller generert i plasma), blir de imidlertid raskt hemmet av alfa2-antiplasmin. Denne handlingsselektiviteten begrenser prosessen med plasminogenaktivering til tromben, og forhindrer overdreven plasmingenerering, alfa2-antiplasminutarming og fibrinogennedbrytning i plasma. Hos kaniner produseres ikke anti-forteplase-antistoffer. Det ble oppnådd ved å erstatte aminosyrer i immunogen epitop av molekyl stafylokinase. Blodfibrinogenreduksjon etter i.v. injeksjon av Fortelyzin mindre 10 % innen de første 24 timene. Angiografiske data tyder på at gjenoppretting av koronar blodstrøm vises hos opptil 80 % av pasientene med STEMI etter i.v. injeksjon av Fortelyzin.

Risiko/nytte for løypedeltakere. Forventet fordel er normalisering av blodtilførselen av iskemisk myokard. Det vil tillate å bevare normal hjertefunksjon og unngå utvikling av hjertesvikt. De hyppigste bivirkningene av Fortelyzin er muligheten for blødning. Det er mulig forekomst av indre blødninger på grunn av magesår, erosjon av spiserøret, hemoroider, vener i spiserøret og så videre. Grundig innsamling av pasientdata og å følge legemiddelinstruksjonene gjør det mulig å redusere risikoen for blødning. Fordelen med å bruke fibrinolytika for pasienter med STEMI er ment å være høyere enn risikoen for blødning. Reperfusjonarytmiene kan oppstå, så nøye EKG-overvåking er nødvendig.

Hovedmål med studiet

• for å bevise en effekt av enkeltbolus intravenøs injeksjon av rekombinant ikke-immunogen stafylokinase (Fortelyzin) sammenlignet med enkeltbolus tenecteplase (Metalyse) hos pasienter med hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon
• å bevise en sikkerhet og å vurdere mulige bivirkninger ved enkeltbolus intravenøs injeksjon av rekombinant ikke-immunogen stafylokinase (Fortelyzin) sammenlignet med enkeltbolus tenecteplase (Metalyse) hos pasienter med hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon

Studere design. Alle kvalifiserte pasienter vil bli randomisert i to like grupper for administrering av rekombinant ikke-immunogen stafylokinase (Fortelyzin) eller tenecteplase (Metalyse) ved å bruke "konvoluttmetode" for randomisering. Det er en åpen studie. Hvert av midlene vil bli administrert ikke lenger enn 12 timer fra symptomene debuterer. Eksperimentelt og komparativt middel vil bli administrert som foreskrevet i instruksjonene.

Alle randomiserte pasienter vil få dobbel anti-blodplatebehandling og antikoagulasjonsbehandling:

Enoksaparin < 75 år:

• 30 mg intravenøs bolus
• Subkutane injeksjoner på 1,0 mg/kg hver 12. time frem til sykehusutskrivning eller i maksimalt 4 dager; den første injeksjonen skal gis innen 15 minutter etter bolusen

• For de to første subkutane injeksjonene bør maksimalt 100 mg per injeksjon ikke overskrides

  ≥ 75 år:

• Ingen bolus; Subkutane injeksjoner på 0,75 mg/kg hver 12. time frem til sykehusutskrivning eller i maksimalt 4 dager; den første injeksjonen skal gis umiddelbart.
• For de to første subkutane injeksjonene bør maksimalt 75 mg per injeksjon ikke overskrides.

For pasienter i alle aldre med kreatininclearance < 30 ml/min, vil subkutane injeksjoner på 1,0 mg/kg gis i intervaller på 24 timer.

Klopidogrel < 75 år: - 300 mg per os startdose

• 75 mg per os en gang daglig som vedlikeholdsdose

  ≥ 75 år: - Ingen startdose; 75 mg per os umiddelbart etter randomisering

• 75 mg per os én gang daglig (vedlikeholdsdose)

Acetylsalisylsyre forventes å bli administrert rutinemessig til alle pasienter i en dose på 250 mg per os før fibrinolyse og deretter 75 - 325 mg per os en gang daglig.

Pasienter som fikk enoksaparin i prehospital setting bør ikke gis en annen type heparin før kateterisering (og omvendt). Hvis heparin ble brukt i pre-hospital setting eller tidlig i sykehusperioden, bør påfølgende behandling ikke byttes til enoksaparin før kateterisering. Før kateterisering bør en dose på 0,3 mg/kg intravenøst ​​enoksaparin gis til pasienter med mindre den siste subkutane dosen av enoksaparin ble gitt innen de siste 8 timene.

Kateterisering

• Hvis ST-segmentoppløsningen er ≥ 50 % i den kvalifiserte elektrode (som hadde den maksimale initiale ST-segmentelevasjonen i baseline EKG) i løpet av 90 minutter, bør diagnostisk koronar angiografi (etterfulgt av PCI +/- stenting, hvis indisert) utføres innen 3-24 timer etter administrering av fibrinolytisk middel. Dette vil bli vurdert som planlagt kateterisering i henhold til protokoll
• Hvis ST-segmentoppløsningen er < 50 % i forhold til ST-segmentøkningen i den kvalifiserte ledningen ved baseline, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av kliniske symptomer, bør redningskoronar intervensjon utføres umiddelbart.

• Hvis noen av følgende indikasjoner krever koronar intervensjon (uavhengig av tidligere ST-segmentoppløsning), er akutt koronar intervensjon indisert når som helst:

  • hemodynamisk ustabilitet (tilstedeværelse av noe av følgende som krever inotrop støtte: vedvarende hypotensjon, kardiogent sjokk eller kongestiv hjertesvikt)
  • refraktære ventrikulære arytmier som krever kardioversjon eller farmakologisk behandling
  • forverring av iskemi
  • progressiv eller vedvarende ST-segmentheving som, etter etterforskerens vurdering, krever umiddelbar koronar intervensjon.

Varighet av oppfølging vil være 30 dager siden randomisering

Observasjonsplan Det er seks besøk i klinisk løypeplan.

Først. Ved innleggelse til det kliniske senteret, men ikke lenger enn 12 timer etter symptomdebut:

• hvis pasienten oppfyller inklusjonskriteriene og ikke oppfyller eksklusjonskriteriene, vil pasientens informerte samtykke signeres i henhold til protokollen
• vurdering av sykehistorie og fysisk undersøkelse
• 12-avlednings EKG - bekreftelse av STEMI
• blodanalyse (inkluderer troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• urinanalyse
• korrigering av terapi (dobbel anti-blodplatebehandling, enoksaparin)
• randomisering
• intravenøs injeksjon av Fortelyzin eller Metalyse i henhold til instruksjonene
• EKG-kriterier for reperfusjonsvurdering (90 min)
• PCI innen 3-24 timer etter fibrinolyse

Andre (24 timer), tredje (72 timer), fjerde (7 dager), femte (14 dager eller utskrivning)

• fysisk undersøkelse
• 12-avlednings EKG
• blodanalyse (inkluderer troponin, CK-MB, INR, APPT, fibrinogen)
• urinprøve
• korrigering av terapien om nødvendig
• overvåking av uønskede hendelser og blødninger

Sjette (30 dager)

• overvåking av uønskede hendelser og blødninger
• vurdering av sluttpunkter

Bivirkninger (AE). Alle alvorlige bivirkninger relatert til studiebehandling (rekombinant ikke-immunogen stafylokinase, tenecteplase, enoksaparin, acetylsalisylsyre, klopidogrel, kateterisering/PCI) vil bli rapportert på siden for alvorlige bivirkninger (SAE) så vel som på AE-siden til CRF. Alle SAE verken relatert til noen studiebehandling eller på 'listen over STEMI-relaterte hendelser' vil bli rapportert på SAE-siden så vel som på AE-siden til CRF. Alle andre SAE-er som ikke er relatert til noen studiebehandling, men på "listen over STEMI-relaterte hendelser" vil kun bli registrert på AE-siden til CRF. Kun alvorlige AE (SAE) og alvorlige/ikke-alvorlige blødninger vil bli registrert i CRF. Ikke-alvorlige bivirkninger enn blødninger vil ikke bli registrert i CRF.

Detaljerte instruksjoner - inkludert et flytskjema - om rapportering av uønskede hendelser vil bli gitt i Investigator Site File (ISF). Under screening/baseline vurderes pasientens tilstand; eventuelle relevante endringer fra baseline vil bli notert senere i kildedataene. Pasienter og etterforskere vil bli pålagt - i henhold til prosedyren beskrevet ovenfor - å rapportere spontant eventuelle SAEs og blødninger samt tidspunktet for utbruddet, slutten og intensiteten av disse hendelsene. En nøye skrevet oversikt over alle SAE og blødninger vil bli holdt av etterforskeren som er ansvarlig for rettssaken. Registreringer må inneholde data om tidspunktet for utbruddet, slutttidspunktet og intensiteten av hendelsen samt eventuell behandling eller handling som kreves for hendelsen og dens utfall. Alle hendelser, inkludert de som vedvarer etter at prøvene er fullført, må følges opp til de er løst eller har blitt tilstrekkelig karakterisert.

Forverring av allerede eksisterende forhold

• Forventede svingninger eller forventet forverring av den underliggende sykdommen vil ikke bli registrert som en AE. Forverring av sykdommen som studeres vil bli registrert som en AE hvis ett av følgende kriterier er oppfylt.

  • Forverring av sykdom oppfyller kriteriene for en SAE.
  • Handling iverksettes med undersøkelsesmiddel, det vil si at dosen reduseres eller behandlingen avbrytes eller økes.
  • Behandling er nødvendig (samtidig medikament legges til eller endres).
  • Etterforskeren mener en pasient har vist en klar, uventet forverring fra grunnlinjesymptomer.

• De samme kriteriene som ovenfor gjelder for registrering av AEer som følge av forverring av andre eksisterende forhold. Eksisterende forhold registreres ikke som AE hvis de ikke oppfyller kriteriene ovenfor. Spesielt vil følgende ikke bli registrert som en AE:

  • Pre-eksisterende forhold tilstede ved baseline, som forblir uendret under forsøket.
  • Forventede svingninger eller forventet forverring av en eksisterende tilstand.

Vitale tegn, EKG og laboratorietester som kvalifiserer som AE Endringer i sikkerhetstester, inkludert blodtrykk, puls, EKG og laboratorietester vil bli registrert som AE, hvis:

• de er ikke assosiert med en allerede rapportert AE, symptom eller diagnose og
• tiltak iverksettes med undersøkelsesstoffet, det vil si at dosen reduseres eller behandlingen avbrytes eller

• behandling er nødvendig (samtidig medikament legges til eller endres) En AE er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse, inkludert en forverring av en eksisterende tilstand, hos en pasient i en klinisk undersøkelse som mottok et farmasøytisk produkt. Hendelsen trenger ikke nødvendigvis ha en årsakssammenheng med denne behandlingen. Alle uønskede hendelser som oppstår i løpet av den kliniske utprøvingen (dvs. fra signering av informert samtykke og utover gjennom observasjonsfasen) vil bli samlet inn, dokumentert og rapportert til sponsoren av etterforskeren. En SAE er definert som enhver AE som resulterer i død, er umiddelbart livstruende, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet, krever eller forlenger pasientsykehusinnleggelse, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller som skal anses som alvorlig for andre årsak representerer en betydelig fare, som kan sammenlignes med de nevnte kriteriene. Alle alvorlige bivirkninger og ikke-alvorlige blødninger vil bli fullstendig dokumentert i de aktuelle CRF-ene. For hver uønskede hendelse vil etterforskeren gi start, slutt, intensitet, behandling som kreves, utfall, alvorlighetsgrad og tiltak iverksatt med undersøkelsesstoffet. Etterforskeren vil bestemme forholdet mellom undersøkelseslegemidlet og alle AE som definert i delen "Bivirkningsrapportering" i Investigator Site File. Grunnlaget for å bedømme intensiteten av AE samt årsakssammenhengen mellom undersøkelsesproduktet og AE er beskrevet nedenfor. Begivenhetens intensitet

  • Mild: Bevissthet om tegn eller symptomer som lett tolereres
  • Moderat: Nok ubehag til å forårsake forstyrrelse av vanlig aktivitet
  • Alvorlig: Invalidiserende eller forårsaker manglende evne til å arbeide eller utføre vanlige aktiviteter