Einzelbolus rekombinante nichtimmunogene Staphylokinase (FORTelyzin) versus Einzelbolus Tenecteplase (Metalyse) bei STEMI (FORMAT-1)

Experimentelles Arzneimittelprofil. Der Wirkstoff von Fortelyzin ist Forteplase. Es ist ein rekombinantes Protein, das die Aminosäuresequenz von Staphylokinase enthält. Es ist ein einkettiges Molekül, besteht aus 138 Aminosäuren, Gewicht 15,5 kDa. Wenn Staphylokinase menschlichem Plasma zugesetzt wird, das ein Fibringerinnsel enthält, reagiert es bevorzugt mit Plasmin an der Gerinnseloberfläche und bildet einen Plasmin-Staphylokinase-Komplex. Dieser Komplex aktiviert das im Thrombus eingeschlossene Plasminogen. Der Plasmin-Staphylokinase-Komplex und das an Fibrin gebundene Plasmin sind vor einer Hemmung durch alpha2-Antiplasmin geschützt. Sobald sie jedoch aus dem Gerinnsel freigesetzt (oder im Plasma erzeugt) werden, werden sie schnell durch alpha2-Antiplasmin gehemmt. Diese Selektivität der Wirkung beschränkt den Prozess der Plasminogenaktivierung auf den Thrombus und verhindert eine übermäßige Plasminbildung, Alpha2-Antiplasmin-Verarmung und Fibrinogenabbau im Plasma. Bei Kaninchen werden keine Anti-Forteplase-Antikörper gebildet. Dies wurde durch Austausch von Aminosäuren im immunogenen Epitop des Moleküls Staphylokinase erreicht. Abnahme des Blutfibrinogens nach i.v. Injektion von Fortelyzin weniger als 10 % innerhalb der ersten 24 Stunden. Angiographische Daten deuten darauf hin, dass bei bis zu 80 % der STEMI-Patienten nach i.v. Injektion von Fortelyzin.

Risiko/Nutzen für Trailteilnehmer. Der erwartete Nutzen ist die Normalisierung der Blutversorgung des ischämischen Myokards. Es ermöglicht, die normale Herzfunktion zu erhalten und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz zu vermeiden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Fortelyzin sind die Möglichkeit von Blutungen. Es ist möglich, dass innere Blutungen aufgrund von Magengeschwüren, Erosionen der Speiseröhre, Hämorrhoiden, Venen der Speiseröhre usw. auftreten. Eine gründliche Erfassung der Patientendaten und die Befolgung der Arzneimittelanweisungen ermöglichen es, das Blutungsrisiko zu verringern. Der Nutzen des Einsatzes von Fibrinolytika bei Patienten mit STEMI soll höher sein als das Blutungsrisiko. Da Reperfusions-Arrhythmien auftreten können, ist eine sorgfältige EKG-Überwachung erforderlich.

Hauptziele der Studie

• zum Nachweis einer Wirksamkeit der intravenösen Einzelbolus-Injektion von rekombinanter nichtimmunogener Staphylokinase (Fortelyzin) im Vergleich zu Einzelbolus-Tenecteplase (Metalyse) bei Patienten mit Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung
• zum Nachweis der Sicherheit und zur Bewertung möglicher unerwünschter Ereignisse bei der intravenösen Einzelbolus-Injektion von rekombinanter nichtimmunogener Staphylokinase (Fortelyzin) im Vergleich zu Tenecteplase (Metalyse) als Einzelbolus bei Patienten mit Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung

Studiendesign. Alle geeigneten Patienten werden in zwei gleiche Gruppen für die Verabreichung von rekombinanter nichtimmunogener Staphylokinase (Fortelyzin) oder Tenecteplase (Metalyse) randomisiert, indem die "Umschlagmethode" der Randomisierung verwendet wird. Es handelt sich um eine Open-Lable-Studie. Jeder der Wirkstoffe wird nicht länger als 12 Stunden nach Auftreten der Symptome verabreicht. Versuchs- und Vergleichsmittel werden wie in den Anweisungen vorgeschrieben verabreicht.

Alle randomisierten Patienten erhalten eine doppelte Thrombozytenaggregationshemmung und eine Antikoagulanzientherapie:

Enoxaparin < 75 Jahre:

• 30 mg intravenöser Bolus
• Subkutane Injektionen von 1,0 mg/kg alle 12 Stunden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder für maximal 4 Tage; Die erste Injektion sollte innerhalb von 15 Minuten nach dem Bolus verabreicht werden

• Bei den ersten beiden subkutanen Injektionen sollte ein Maximum von 100 mg pro Injektion nicht überschritten werden

  ≥ 75 Jahre:

• Kein Bolus; Subkutane Injektionen von 0,75 mg/kg alle 12 Stunden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder für maximal 4 Tage; Die erste Injektion sollte sofort erfolgen.
• Bei den ersten beiden subkutanen Injektionen sollten maximal 75 mg pro Injektion nicht überschritten werden.

Patienten jeden Alters mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min werden subkutane Injektionen von 1,0 mg/kg in Abständen von 24 Stunden verabreicht.

Clopidogrel < 75 Jahre: - 300 mg per os Initialdosis

• 75 mg per os einmal täglich als Erhaltungsdosis

  ≥ 75 Jahre: - Keine Aufsättigungsdosis; 75 mg per os unmittelbar nach Randomisierung

• 75 mg per os einmal täglich (Erhaltungsdosis)

Es wird erwartet, dass Acetylsalicylsäure routinemäßig allen Patienten in einer Dosis von 250 mg per os vor der Fibrinolyse und dann 75 – 325 mg per os einmal täglich verabreicht wird.

Patienten, die präklinisch Enoxaparin erhalten haben, sollten vor der Katheterisierung keinen anderen Heparintyp erhalten (und umgekehrt). Wenn Heparin präklinisch oder in der frühen Krankenhausphase angewendet wurde, sollte die nachfolgende Behandlung vor der Katheterisierung nicht auf Enoxaparin umgestellt werden. Vor der Katheterisierung sollte den Patienten eine Dosis von 0,3 mg/kg Enoxaparin intravenös verabreicht werden, es sei denn, die letzte subkutane Enoxaparin-Dosis wurde innerhalb der letzten 8 Stunden verabreicht.

Katheterisierung

• Wenn die ST-Strecken-Auflösung in der qualifizierenden Ableitung (mit der maximalen anfänglichen ST-Strecken-Hebung im Basis-EKG) in 90 min ≥ 50 % beträgt, sollte eine diagnostische Koronarangiographie (gefolgt von PCI +/- Stenting, falls indiziert) durchgeführt werden innerhalb von 3-24 Stunden nach Verabreichung des Fibrinolytikums. Dies gilt als geplante Katheterisierung gemäß Protokoll
• Wenn die ST-Strecken-Auflösung < 50 % relativ zur ST-Strecken-Hebung in der qualifizierenden Ableitung zu Studienbeginn beträgt, sollte unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein klinischer Symptome unverzüglich eine Koronarrettungsintervention durchgeführt werden.

• Wenn eine der folgenden Indikationen eine Koronarintervention erfordern (unabhängig von der vorangegangenen ST-Streckenauflösung), ist jederzeit eine dringende Koronarintervention indiziert:

  • hämodynamische Instabilität (Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen, die eine inotrope Unterstützung erfordern: anhaltende Hypotonie, kardiogener Schock oder dekompensierte Herzinsuffizienz)
  • Refraktäre ventrikuläre Arrhythmien, die eine Kardioversion oder eine pharmakologische Behandlung erfordern
  • Verschlechterung der Ischämie
  • Progressive oder anhaltende ST-Strecken-Hebung, die nach Einschätzung des Untersuchers eine sofortige koronare Intervention erfordert.

Die Dauer der Nachbeobachtung beträgt 30 Tage seit der Randomisierung

Beobachtungsplan Es gibt sechs Besuche im Plan der klinischen Prüfung.

Erste. Bei Aufnahme in das Klinikum, jedoch nicht länger als 12 Stunden nach Symptombeginn:

• Wenn der Patient die Einschlusskriterien erfüllt und die Ausschlusskriterien nicht erfüllt, wird die Einverständniserklärung des Patienten gemäß dem Protokoll unterzeichnet
• Auswertung der Krankengeschichte und körperliche Untersuchung
• 12-Kanal-EKG – Bestätigung von STEMI
• Blutanalyse (einschließlich Troponin, CK-MB, INR, APPT, Fibrinogen)
• Urinanalyse
• Therapiekorrektur (doppelte Thrombozytenaggregationshemmung, Enoxaparin)
• Randomisierung
• intravenöse Injektion von Fortelyzin oder Metalyse nach Anweisung
• EKG-Kriterien der Reperfusionsbeurteilung (90 min)
• PCI innerhalb von 3-24 Stunden nach Fibrinolyse

Zweiter (24 Stunden), Dritter (72 Stunden), Vierter (7 Tage), Fünfter (14 Tage oder Entlassung)

• körperliche Untersuchung
• 12-Kanal-EKG
• Blutanalyse (einschließlich Troponin, CK-MB, INR, APPT, Fibrinogen)
• Urin Analyse
• Korrektur der Therapie ggf
• Überwachung von unerwünschten Ereignissen und Blutungen

Sechster (30 Tage)

• Überwachung von unerwünschten Ereignissen und Blutungen
• Beurteilung der Endpunkte

Unerwünschte Ereignisse (AE). Alle schwerwiegenden UE im Zusammenhang mit der Studienbehandlung (rekombinante nicht-immunogene Staphylokinase, Tenecteplase, Enoxaparin, Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Katheterisierung/PCI) werden auf der Seite mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) sowie auf der UE-Seite des CRF gemeldet. Alle SAE, die weder mit einer Studienbehandlung zusammenhängen noch auf der „Liste der STEMI-bezogenen Ereignisse“ stehen, werden auf der SAE-Seite sowie auf der AE-Seite des CRF gemeldet. Alle anderen SUE, die sich nicht auf eine Studienbehandlung beziehen, aber auf der „Liste STEMI-bezogener Ereignisse“ stehen, werden nur auf der UE-Seite des CRF erfasst. Im CRF werden nur schwerwiegende UE (SUE) und schwerwiegende/nicht schwerwiegende Blutungen erfasst. Nicht schwerwiegende UE außer Blutungen werden nicht im CRF aufgezeichnet.

Detaillierte Anweisungen – einschließlich eines Flussdiagramms – zur Meldung unerwünschter Ereignisse werden in der Investigator Site File (ISF) bereitgestellt. Während des Screenings/der Baseline wird der Zustand des Patienten beurteilt; Alle relevanten Änderungen gegenüber dem Ausgangswert werden anschließend in den Quelldaten vermerkt. Patienten und Prüfärzte müssen – gemäß dem oben beschriebenen Verfahren – SUEs und Blutungen sowie Beginn, Ende und Intensität dieser Ereignisse spontan melden. Der für die Studie verantwortliche Prüfarzt führt sorgfältig schriftliche Aufzeichnungen über alle SUEs und Blutungen. Die Aufzeichnungen müssen Daten zum Zeitpunkt des Beginns, des Endes und der Intensität des Ereignisses sowie alle für das Ereignis und sein Ergebnis erforderlichen Behandlungen oder Maßnahmen enthalten. Alle Ereignisse, einschließlich derer, die nach Abschluss der Studie bestehen bleiben, müssen nachverfolgt werden, bis sie abgeklungen sind oder ausreichend charakterisiert wurden.

Verschlechterung von Vorerkrankungen

• Erwartete Schwankungen oder erwartete Verschlechterungen der Grunderkrankung werden nicht als UE erfasst. Eine Verschlechterung der untersuchten Krankheit wird als UE erfasst, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist.

  • Eine Verschlechterung der Erkrankung erfüllt die Kriterien für ein SUE.
  • Es wird mit dem Prüfpräparat gehandelt, d. h. die Dosis wird reduziert oder die Behandlung abgebrochen oder erhöht.
  • Eine Behandlung ist erforderlich (Begleitmedikation wird hinzugefügt oder geändert).
  • Der Prüfarzt glaubt, dass ein Patient eine deutliche, unerwartete Verschlechterung der Ausgangssymptome gezeigt hat.

• Die gleichen Kriterien wie oben gelten für die Erfassung von UEs, die auf eine Verschlechterung anderer Vorerkrankungen zurückzuführen sind. Vorerkrankungen werden nicht als UE erfasst, wenn sie die oben genannten Kriterien nicht erfüllen. Insbesondere wird Folgendes nicht als AE erfasst:

  • Zu Studienbeginn bestehende Vorerkrankungen, die während der Studie unverändert bleiben.
  • Erwartete Schwankungen oder erwartete Verschlechterung eines bereits bestehenden Zustandes.

Als UE qualifizierende Vitalzeichen-, EKG- und Labortestergebnisse Änderungen bei Sicherheitstests, einschließlich Blutdruck, Pulsfrequenz, EKG und Labortests, werden als UE aufgezeichnet, wenn:

• sie sind nicht mit einem bereits gemeldeten UE, Symptom oder einer Diagnose verbunden und
• Maßnahmen mit dem Prüfpräparat ergriffen werden, d. h. die Dosis wird reduziert oder die Behandlung abgebrochen oder

• eine Behandlung erforderlich ist (eine begleitende Medikation wird hinzugefügt oder geändert) Ein UE ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis, einschließlich einer Verschlimmerung eines bereits bestehenden Zustands, bei einem Patienten in einer klinischen Prüfung, der ein pharmazeutisches Produkt erhalten hat. Das Ereignis muss nicht zwangsläufig in einem ursächlichen Zusammenhang mit dieser Behandlung stehen. Alle unerwünschten Ereignisse, die während des Verlaufs der klinischen Prüfung (d. h. von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis zur Beobachtungsphase) auftreten, werden vom Prüfarzt gesammelt, dokumentiert und dem Sponsor gemeldet. Ein SUE ist definiert als jedes UE, das zum Tod führt, unmittelbar lebensbedrohlich ist, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung / Arbeitsunfähigkeit führt, einen Krankenhausaufenthalt des Patienten erfordert oder verlängert, eine angeborene Anomalie / einen Geburtsfehler darstellt oder aus anderen Gründen als schwerwiegend einzustufen ist Grund, der eine erhebliche Gefährdung darstellt, die mit den vorgenannten Kriterien vergleichbar ist. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und nicht schwerwiegenden Blutungen werden vollständig in den entsprechenden CRFs dokumentiert. Für jedes unerwünschte Ereignis gibt der Prüfarzt den Beginn, das Ende, die Intensität, die erforderliche Behandlung, das Ergebnis, die Schwere und die mit dem Prüfpräparat ergriffenen Maßnahmen an. Der Prüfarzt bestimmt die Beziehung des Prüfmedikaments zu allen unerwünschten Ereignissen, wie im Abschnitt „Meldung unerwünschter Ereignisse“ der Prüfstellendatei definiert. Die Grundlage für die Beurteilung der Intensität der UE sowie des kausalen Zusammenhangs zwischen dem Prüfpräparat und der UE wird im Folgenden beschrieben. Intensität des Ereignisses

  • Leicht: Wahrnehmung von Anzeichen oder Symptomen, die leicht toleriert werden
  • Mäßig: Genug Unbehagen, um die normale Aktivität zu beeinträchtigen
  • Schwerwiegend: Arbeitsunfähigkeit oder Verursachung der Unfähigkeit, zu arbeiten oder gewöhnliche Aktivitäten auszuführen