Efficacité de la naloxone dans la réduction de la dysfonction respiratoire centrale postcritique chez les patients épileptiques (ENALEPSY)

La mort subite inattendue dans l'épilepsie (MSIE) touche principalement les jeunes adultes atteints d'épilepsie résistante aux médicaments, avec une incidence d'environ 0,4 %/an. Le diagnostic de MSIE nécessite que les données anamnestiques et l'autopsie ne révèlent pas de cause structurelle ou toxicologique de décès. Les crises tonico-cloniques généralisées (GTCS) sont le principal facteur de risque de MSIE, qu'elles semblent déclencher dans la plupart des cas. En effet, les données expérimentales et cliniques suggèrent fortement que la plupart des MSIE résultent d'un dysfonctionnement respiratoire postcritique évoluant vers une apnée terminale, suivie plus tard d'un arrêt cardiaque.

L'apnée postcritique pourrait découler en partie d'une libération massive d'opioïdes endogènes induite par une crise. Des études animales suggèrent qu'une telle libération liée aux crises de peptides opioïdes endogènes participe à l'arrêt des crises. Chez les patients épileptiques, des études d'imagerie fonctionnelle ont confirmé que les crises induisent la libération d'opioïdes endogènes. Les centres respiratoires du tronc cérébral contiennent la plus forte densité de récepteurs opioïdes, ce qui explique que la dépression respiratoire soit l'un des symptômes cardinaux d'une surdose d'opioïdes.

L'hypothèse des investigateurs est que la MSIE résulte en partie d'une apnée post-critique favorisée par une libération massive d'opioïdes endogènes induite par le GTCS, et qu'un antagoniste des opioïdes pourrait représenter un traitement préventif efficace de la MSIE. Ceci pourrait être réalisé par l'administration chronique de Naltrexone, un antagoniste des opioïdes qui a été utilisé dans une large population de patients souffrant d'alcoolisme chronique à haut risque de convulsions, sans montrer d'effet pro-convulsivant. Il s'agit d'une question de faisabilité cruciale puisque s'opposer à un mécanisme censé participer à l'arrêt des crises pourrait théoriquement aggraver les crises.

Avant d'évaluer l'efficacité d'une administration chronique de naltrexone, il est légitime de réaliser une étude de preuve de concept en testant l'effet aigu d'un traitement injectable équivalent (Naloxone) dans les suites immédiates d'un GTCS enregistré à l'hôpital lors d'un suivi vidéo-EEG de patients réfractaires. épilepsie. Un tiers de ces patients développent un dysfonctionnement respiratoire postcritique et une hypoxémie, qui devraient être réduits par l'intervention de l'investigateur si l'hypothèse de l'investigateur est correcte.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'efficacité de 0,4 mg de naloxone par voie intraveineuse, versus placebo, administrée dans les suites immédiates d'un GTCS, pour réduire la sévérité de la dysfonction respiratoire centrale postcritique survenant après la fin de la crise, mesurée par oxymétrie de pouls.

Environ 25 % des patients atteints d'épilepsie partielle résistante aux médicaments qui subissent une surveillance vidéo-EEG à long terme développent au moins une crise tonico-clonique généralisée secondaire partielle. Cependant, ces patients ne peuvent pas être individualisés a priori. Par conséquent, tous les patients adultes atteints d'épilepsie résistante aux médicaments qui subiront une surveillance vidéo-EEG à long terme dans l'un des centres participants, manqueront de tous les critères d'exclusion et donneront leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude s'ils développent GTCS, seront inclus dans l'étude. Ils bénéficieront tous d'une surveillance continue de l'oxymétrie de pouls (avec enregistrements vidéo, EEG et respiration) et seront équipés d'un cathéter veineux périphérique tout au long de la vidéo-EEG. Les modalités de la surveillance vidéo-EEG seront conformes aux pratiques actuelles et similaires dans les 8 centres (hormis le cathéter veineux qui n'est pas une pratique courante).

En cas de survenue d'une crise tonico-clonique généralisée, les patients seront randomisés (1:1) pour recevoir de la naloxone intraveineuse (0,4 mg) ou un placebo. Le placebo sera du chlorure de sodium isotonique dont la préparation et le conditionnement seront centralisés pour assurer son indiscernabilité de la naloxone. La randomisation sera centralisée et stratifiée par centre. L'évolution d'une crise partielle vers un GTCS étant progressive, et la durée totale de la crise allant de 2 à 3 minutes, l'injection sera préparée au cours de la crise. Compte tenu des hypothèses sur le rôle de la libération d'opioïdes endogènes dans l'arrêt spontané des crises, la naloxone sera administrée immédiatement après la fin du GTCS et pas avant.

Toutes les données numériques (vidéo, EEG, respiration, SpO2) seront centralisées et évaluées en aveugle aux autres données par le PI de l'étude qui ne sera pas impliqué dans le suivi vidéo-EEG des patients inclus. La même analyse automatique et objective des données SpO2 que celle déjà développée dans le PHRC REPOMSE sera effectuée.