Эффективность налоксона в снижении постиктальной центральной дыхательной дисфункции у больных эпилепсией (ENALEPSY)

Внезапная неожиданная смерть при эпилепсии (SUDEP) в первую очередь поражает молодых людей с лекарственно-устойчивой эпилепсией с частотой около 0,4% в год. Диагноз СВСЭП требует, чтобы анамнестические данные и патологоанатомическое исследование не выявили структурной или токсикологической причины смерти. Генерализованные тонико-клонические судороги (ГТКП) являются основным фактором риска СНСЭП, который они, по-видимому, вызывают в большинстве случаев. Действительно, экспериментальные и клинические данные убедительно свидетельствуют о том, что в большинстве случаев СВСВП возникает в результате постиктальной дыхательной дисфункции, прогрессирующей до терминального апноэ, за которым позже следует остановка сердца.

Постиктальное апноэ может частично возникать из-за вызванного судорогами массивного высвобождения эндогенных опиоидов. Исследования на животных предполагают, что такое высвобождение эндогенных опиоидных пептидов, связанное с приступом, способствует прекращению приступа. Исследования функциональной визуализации подтвердили, что у пациентов с эпилепсией судороги индуцируют высвобождение эндогенных опиоидов. Дыхательные центры ствола головного мозга содержат наибольшую плотность опиоидных рецепторов, что объясняет угнетение дыхания, являющееся одним из основных симптомов передозировки опиоидами.

Гипотеза исследователей состоит в том, что SUDEP частично возникает в результате постиктального апноэ, вызванного массивным высвобождением эндогенных опиоидов, вызванным GTCS, и что антагонист опиоидов может представлять собой эффективное профилактическое лечение SUDEP. Этого можно достичь путем постоянного введения налтрексона, опиоидного антагониста, который использовался у большой группы пациентов с хроническим алкоголизмом с высоким риском судорожных припадков, но не проявлял какого-либо проконвульсивного эффекта. Это критически важный вопрос, поскольку противодействие механизму, который, как считается, участвует в прекращении припадка, теоретически может усугубить припадок.

Перед оценкой эффективности длительного введения налтрексона целесообразно провести исследование для подтверждения концепции путем тестирования острого эффекта эквивалентного инъекционного лечения (налоксона) сразу после ГТКП, зарегистрированного в стационаре во время видео-ЭЭГ-мониторинга пациентов с рефрактерным эпилепсия. У одной трети этих пациентов развиваются постиктальная дыхательная дисфункция и гипоксемия, которые должны быть уменьшены вмешательством исследователей, если гипотеза исследователей верна.

Основная цель исследования — оценить эффективность 0,4 мг внутривенного налоксона по сравнению с плацебо, вводимого сразу после ГТКП, в снижении тяжести постиктальной центральной дыхательной дисфункции, возникающей после окончания припадка, по оценке пульсоксиметрия.

Примерно у 25% пациентов с лекарственно-резистентной парциальной эпилепсией, которым проводится длительное видео-ЭЭГ-мониторинг, развивается хотя бы один парциальный вторично-генерализованный тонико-клонический припадок. Однако эти пациенты не могут быть индивидуализированы априори. Таким образом, все взрослые пациенты с лекарственно-резистентной эпилепсией, которые будут проходить долгосрочное видео-ЭЭГ-мониторинг в одном из участвующих центров, не будут иметь всех критериев исключения и дадут письменное информированное согласие на участие в исследовании, если у них разовьется ГТКП, будут включены в исследование. Всем им будет полезен непрерывный мониторинг пульсоксиметрии (вместе с видео, ЭЭГ и записями дыхания), и они будут оснащены периферическим венозным катетером на протяжении всей видео-ЭЭГ. Методы видео-ЭЭГ-мониторинга будут соответствовать текущей практике и аналогичны во всех 8 центрах (за исключением венозного катетера, который не является стандартной практикой).

В случае возникновения генерализованного тонико-клонического приступа пациенты будут рандомизированы (1:1) для получения внутривенного налоксона (0,4 мг) или плацебо. Плацебо будет представлять собой изотонический раствор хлорида натрия, приготовление и упаковка которого будут централизованными, чтобы обеспечить его неотличимость от налоксона. Рандомизация будет централизованной и стратифицированной по центрам. Эволюция парциального припадка в ГТКП происходит постепенно, а общая продолжительность припадка составляет от 2 до 3 минут, поэтому инъекцию готовят во время припадка. Учитывая предположения о роли выброса эндогенных опиоидов в самопроизвольное прекращение припадков, налоксон будет вводиться сразу после окончания ГТКП, а не раньше.

Все цифровые данные (видео, ЭЭГ, дыхание, SpO2) будут централизованы и оценены вслепую с другими данными PI исследования, который не будет участвовать в видео-ЭЭГ-мониторинге включенных пациентов. Будет выполняться тот же автоматический и объективный анализ данных SpO2, что и уже разработанный в PHRC REPOMSE.