Účinnost naloxonu při snižování postiktální centrální respirační dysfunkce u pacientů s epilepsií (ENALEPSY)

Náhlá neočekávaná smrt u epilepsie (SUDEP) postihuje především mladé dospělé s farmakorezistentní epilepsií s incidencí asi 0,4 %/rok. Diagnóza SUDEP vyžaduje, aby anamnestické údaje a pitva neodhalily strukturální nebo toxikologickou příčinu smrti. Generalizované tonicko-klonické záchvaty (GTCS) jsou hlavním rizikovým faktorem pro SUDEP, který, jak se zdá, ve většině případů spouštějí. Experimentální a klinická data skutečně naznačují, že většina SUDEP je výsledkem postiktální respirační dysfunkce progredující do terminální apnoe, po níž později následuje zástava srdce.

Postiktální apnoe by mohla být částečně způsobena záchvatem vyvolaným masivním uvolněním endogenních opioidů. Studie na zvířatech naznačují, že takové uvolňování endogenních opioidních peptidů související se záchvaty se podílí na ukončení záchvatů. U pacientů s epilepsií funkční zobrazovací studie potvrdily, že záchvaty indukují uvolňování endogenních opioidů. Dýchací centra mozkového kmene obsahují nejvyšší hustotu opioidních receptorů, což odpovídá za respirační depresi, která je jedním z hlavních příznaků předávkování opiáty.

Hypotéza vyšetřovatelů je, že SUDEP je částečně výsledkem postiktální apnoe podporované masivním uvolňováním endogenních opioidů indukovaným GTCS a že antagonista opioidů by mohl představovat účinnou preventivní léčbu SUDEP. Toho by bylo možné dosáhnout chronickým podáváním naltrexonu, opioidního antagonisty, který byl používán u velké populace pacientů s chronickým alkoholismem s vysokým rizikem záchvatů, aniž by vykazoval jakýkoli pro-konvulzivní účinek. To je zásadní otázka proveditelnosti, protože antagonizace mechanismu, o kterém se předpokládá, že se účastní ukončení záchvatu, by teoreticky mohlo záchvaty zhoršit.

Před vyhodnocením účinnosti chronického podávání naltrexonu je legitimní provést studii proof of concept testováním akutního účinku ekvivalentní injekční léčby (Naloxon) bezprostředně po GTCS zaznamenaném v nemocnici během video-EEG monitorování pacientů s refrakterními epilepsie. U jedné třetiny těchto pacientů se rozvine postiktální respirační dysfunkce a hypoxémie, které by měly být redukovány intervencí zkoušejícího, pokud je hypotéza zkoušejícího správná.

Hlavním cílem studie je vyhodnotit účinnost 0,4 mg intravenózního naloxonu ve srovnání s placebem, podaného bezprostředně po GTCS, při snižování závažnosti postiktální centrální respirační dysfunkce vyskytující se po skončení záchvatu, měřeno pomocí pulzní oxymetrie.

Asi u 25 % pacientů s parciální epilepsií rezistentní na léky, kteří podstupují dlouhodobé sledování video-EEG, se vyvine alespoň jeden parciální sekundární generalizovaný tonicko-klonický záchvat. Tyto pacienty však nelze a priori individualizovat. Proto všichni dospělí pacienti s farmakorezistentní epilepsií, kteří podstoupí dlouhodobé video-EEG monitorování v jednom ze zúčastněných center, nebudou postrádat všechna vylučovací kritéria a dají svůj písemný informovaný souhlas s účastí ve studii, pokud se u nich rozvine GTCS, bude zařazen do studie. Všichni budou těžit z nepřetržitého monitorování pulzní oxymetrie (spolu s videem, EEG a záznamy dýchání) a budou vybaveni periferním žilním katetrem po celou dobu video-EEG. Modality video-EEG monitorování budou v souladu se současnou praxí a podobné v 8 centrech (kromě žilního katétru, který není standardní praxí).

V případě výskytu generalizovaného tonicko-klonického záchvatu budou pacienti randomizováni (1:1) k intravenóznímu podání naloxonu (0,4 mg) nebo placeba. Placebo bude isotonický chlorid sodný, jehož příprava a balení budou centralizované, aby byla zajištěna jeho nerozlišitelnost od naloxonu. Randomizace bude centralizována a stratifikována podle středisek. Vývoj od částečného záchvatu k GTCS je postupný a celková doba trvání záchvatu se pohybuje od 2 do 3 minut, injekce bude připravena v průběhu záchvatu. Vzhledem k předpokladům o úloze uvolňování endogenních opioidů při spontánním ukončení záchvatů bude naloxon podán ihned po ukončení GTCS a ne dříve.

Všechna digitální data (video, EEG, dýchání, SpO2) budou centralizována a vyhodnocována bez ohledu na ostatní data PI studie, která se nebude podílet na video-EEG monitorování zahrnutých pacientů. Bude provedena stejná automatická a objektivní analýza dat SpO2 než ta, která již byla vyvinuta v PHRC REPOMSE.