Wirksamkeit von Naloxon bei der Verringerung der postiktalen zentralen Atemstörung bei Patienten mit Epilepsie (ENALEPSY)

Der plötzliche unerwartete Tod bei Epilepsie (SUDEP) betrifft hauptsächlich junge Erwachsene mit arzneimittelresistenter Epilepsie mit einer Inzidenz von etwa 0,4 %/Jahr. Die Diagnose SUDEP setzt voraus, dass Anamnese und Obduktion keine strukturelle oder toxikologische Todesursache erkennen lassen. Generalisierte tonisch-klonische Anfälle (GTCS) sind der Hauptrisikofaktor für SUDEP, den sie in den meisten Fällen auszulösen scheinen. Tatsächlich weisen experimentelle und klinische Daten stark darauf hin, dass die meisten SUDEP aus einer postiktalen respiratorischen Dysfunktion resultieren, die sich zu einer terminalen Apnoe entwickelt, die später von einem Herzstillstand gefolgt wird.

Postiktale Apnoe könnte teilweise von einer anfallsinduzierten massiven Freisetzung von endogenen Opioiden herrühren. Tierversuche deuten darauf hin, dass eine solche anfallsbedingte Freisetzung von endogenen Opioidpeptiden an der Beendigung von Anfällen beteiligt ist. Bei Patienten mit Epilepsie haben funktionelle Bildgebungsstudien bestätigt, dass Krampfanfälle die Freisetzung von endogenen Opioiden induzieren. Die Atmungszentren des Hirnstamms enthalten die höchste Dichte an Opioidrezeptoren, weshalb die Atemdepression eines der Kardinalsymptome einer Opioidüberdosierung ist.

Die Hypothese der Forscher ist, dass SUDEP teilweise aus einer postiktalen Apnoe resultiert, die durch eine GTCS-induzierte massive Freisetzung von endogenen Opioiden gefördert wird, und dass ein Opioid-Antagonist eine wirksame vorbeugende Behandlung von SUDEP darstellen könnte. Dies könnte durch die chronische Verabreichung von Naltrexon erreicht werden, einem Opioid-Antagonisten, der bei einer großen Population von Patienten mit chronischem Alkoholismus mit hohem Anfallsrisiko angewendet wurde, ohne dass eine krampffördernde Wirkung gezeigt wurde. Dies ist ein entscheidendes Machbarkeitsproblem, da die Antagonisierung eines Mechanismus, von dem angenommen wird, dass er an der Anfallsbeendigung beteiligt ist, Anfälle theoretisch verschlimmern könnte.

Vor der Bewertung der Wirksamkeit einer chronischen Verabreichung von Naltrexon ist es legitim, eine Proof-of-Concept-Studie durchzuführen, indem die akute Wirkung einer gleichwertigen injizierbaren Behandlung (Naloxon) unmittelbar nach GTCS getestet wird, die im Krankenhaus während der Video-EEG-Überwachung von Patienten mit refraktärem Verlauf aufgezeichnet wurde Epilepsie. Ein Drittel dieser Patienten entwickelt eine postiktale respiratorische Dysfunktion und Hypoxämie, die durch den Eingriff des Prüfarztes reduziert werden sollten, wenn die Hypothese des Prüfarztes richtig ist.

Das Hauptziel der Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von 0,4 mg intravenösem Naloxon im Vergleich zu Placebo, das unmittelbar nach einem GTCS verabreicht wird, bei der Verringerung der Schwere der postiktalen zentralen respiratorischen Dysfunktion, die nach dem Ende des Anfalls auftritt, gemessen durch Pulsoximetrie.

Etwa 25 % der Patienten mit medikamentenresistenter partieller Epilepsie, die sich einer Langzeit-Video-EEG-Überwachung unterziehen, entwickeln mindestens einen partiellen sekundären generalisierten tonisch-klonischen Anfall. Diese Patienten können jedoch nicht a priori individualisiert werden. Daher werden alle erwachsenen Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie, die sich einer Langzeit-Video-EEG-Überwachung in einem der teilnehmenden Zentren unterziehen, alle Ausschlusskriterien nicht erfüllen und ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie geben, wenn sie GTCS entwickeln, wird in die Studie aufgenommen. Sie alle profitieren von der kontinuierlichen Überwachung der Pulsoximetrie (zusammen mit Video-, EEG- und Atmungsaufzeichnungen) und werden während des gesamten Video-EEG mit einem peripheren Venenkatheter ausgestattet. Die Modalitäten der Video-EEG-Überwachung werden mit der aktuellen Praxis übereinstimmen und in den 8 Zentren ähnlich sein (mit Ausnahme des Venenkatheters, der nicht Standard ist).

Im Falle des Auftretens eines generalisierten tonisch-klonischen Anfalls werden die Patienten randomisiert (1:1) entweder Naloxon (0,4 mg) oder Placebo intravenös erhalten. Placebo wird isotonisches Natriumchlorid sein, dessen Zubereitung und Verpackung zentralisiert werden, um seine Ununterscheidbarkeit von Naloxon sicherzustellen. Die Randomisierung wird zentralisiert und nach Zentren geschichtet. Da die Entwicklung von einem partiellen Anfall zu einem GTCS allmählich erfolgt und die Gesamtdauer des Anfalls zwischen 2 und 3 Minuten liegt, wird die Injektion im Verlauf des Anfalls vorbereitet. Angesichts der Annahmen über die Rolle der endogenen Opioidfreisetzung bei der spontanen Beendigung von Anfällen wird Naloxon unmittelbar nach Ablauf der AGBS verabreicht und nicht vorher.

Alle digitalen Daten (Video, EEG, Atmung, SpO2) werden zentralisiert und blind gegenüber anderen Daten durch den PI der Studie ausgewertet, der nicht in die Video-EEG-Überwachung der eingeschlossenen Patienten involviert ist. Dieselbe automatische und objektive Analyse von SpO2-Daten wie die bereits in PHRC REPOMSE entwickelte wird durchgeführt.