Efficacia del naloxone nella riduzione della disfunzione respiratoria centrale postictale nei pazienti con epilessia (ENALEPSY)

La morte improvvisa inaspettata nell'epilessia (SUDEP) colpisce principalmente i giovani adulti con epilessia resistente ai farmaci, con un'incidenza di circa lo 0,4%/anno. La diagnosi di SUDEP richiede che i dati anamnestici e l'autopsia non rivelino una causa strutturale o tossicologica di morte. Le crisi tonico-cloniche generalizzate (GTCS) sono il principale fattore di rischio per SUDEP, che sembrano innescare nella maggior parte dei casi. In effetti, i dati sperimentali e clinici suggeriscono fortemente che la maggior parte dei SUDEP derivi da una disfunzione respiratoria post-critica che progredisce verso l'apnea terminale, successivamente seguita da arresto cardiaco.

L'apnea postictale potrebbe in parte derivare da un massiccio rilascio di oppioidi endogeni indotto da crisi epilettiche. Gli studi sugli animali suggeriscono che tale rilascio correlato alle crisi di peptidi oppioidi endogeni partecipa alla cessazione delle crisi. Nei pazienti con epilessia, studi di imaging funzionale hanno confermato che le convulsioni inducono il rilascio di oppioidi endogeni. I centri respiratori del tronco encefalico contengono la più alta densità di recettori per gli oppioidi, spiegando che la depressione respiratoria è uno dei sintomi cardinali del sovradosaggio da oppioidi.

L'ipotesi dei ricercatori è che la SUDEP derivi in ​​parte da un'apnea post-ictale promossa da un massiccio rilascio di oppioidi endogeni indotto da GTCS e che un antagonista degli oppioidi possa rappresentare un efficace trattamento preventivo della SUDEP. Ciò potrebbe essere ottenuto mediante somministrazione cronica di Naltrexone, un antagonista degli oppioidi che è stato utilizzato in un'ampia popolazione di pazienti con alcolismo cronico ad alto rischio di convulsioni, senza mostrare alcun effetto pro-convulsivante. Questo è un problema di fattibilità cruciale poiché l'antagonizzazione di un meccanismo pensato per partecipare alla cessazione del sequestro potrebbe teoricamente aggravare i sequestri.

Prima di valutare l'efficacia della somministrazione cronica di naltrexone, è legittimo eseguire uno studio di prova di concetto testando l'effetto acuto di un trattamento iniettabile equivalente (Naloxone) subito dopo la GTCS registrata in ospedale durante il monitoraggio video-EEG di pazienti con malattia refrattaria epilessia. Un terzo di questi pazienti sviluppa disfunzione respiratoria postictale e ipossiemia, che dovrebbe essere ridotta dall'intervento degli investigatori se l'ipotesi degli investigatori è corretta.

L'obiettivo principale dello studio è valutare l'efficacia di 0,4 mg di naloxone per via endovenosa, rispetto al placebo, somministrato subito dopo un GTCS, nel ridurre la gravità della disfunzione respiratoria centrale postictale che si verifica dopo la fine della crisi, misurata da pulsossimetria.

Circa il 25% dei pazienti con epilessia parziale resistente ai farmaci sottoposti a monitoraggio video-EEG a lungo termine sviluppa almeno una crisi tonico-clonica generalizzata secondaria parziale. Tuttavia, questi pazienti non possono essere individualizzati a priori. Pertanto, tutti i pazienti adulti con epilessia resistente ai farmaci che saranno sottoposti a monitoraggio video-EEG a lungo termine in uno dei centri partecipanti, non avranno tutti i criteri di esclusione e daranno il loro consenso informato scritto a partecipare allo studio se sviluppano GTCS, saranno inclusi nello studio. Beneficeranno tutti del monitoraggio continuo della pulsossimetria (insieme a video, EEG e registrazioni della respirazione) e saranno dotati di un catetere venoso periferico durante il video-EEG. Le modalità del monitoraggio video-EEG saranno coerenti con le pratiche correnti e simili tra gli 8 centri (a parte il catetere venoso che non è una pratica standard).

In caso di comparsa di una crisi tonico-clonica generalizzata, i pazienti saranno randomizzati (1:1) a ricevere naloxone per via endovenosa (0,4 mg) o placebo. Il placebo sarà cloruro di sodio isotonico la cui preparazione e confezionamento saranno centralizzati per garantire la sua indistinguibilità dal naloxone. La randomizzazione sarà centralizzata e stratificata per centro. Poiché l'evoluzione da una crisi parziale a una GTCS è graduale e la durata totale della crisi varia da 2 a 3 minuti, l'iniezione sarà preparata durante il corso della crisi. Date le ipotesi circa il ruolo del rilascio endogeno di oppioidi nella cessazione spontanea delle crisi, il naloxone sarà somministrato subito dopo la fine del GTCS e non prima.

Tutti i dati digitali (video, EEG, respirazione, SpO2) saranno centralizzati e valutati in cieco rispetto ad altri dati dal PI dello studio che non sarà coinvolto nel monitoraggio video-EEG dei pazienti inclusi. Verrà eseguita la stessa analisi automatica e obiettiva dei dati SpO2 di quella già sviluppata nel PHRC REPOMSE.