Effekten av Naloxon för att minska postiktal central respiratorisk dysfunktion hos patienter med epilepsi (ENALEPSY)

Plötslig oväntad död vid epilepsi (SUDEP) drabbar främst unga vuxna med läkemedelsresistent epilepsi, med en incidens på cirka 0,4 %/år. Diagnosen SUDEP kräver att anamnestiska data och obduktion inte avslöjar en strukturell eller toxikologisk dödsorsak. Generaliserade tonisk-kloniska anfall (GTCS) är den främsta riskfaktorn för SUDEP, som de verkar utlösa i de flesta fall. Experimentella och kliniska data tyder faktiskt starkt på att de flesta SUDEP beror på en postiktal andningsdysfunktion som utvecklas till terminal apné, senare följt av hjärtstillestånd.

Postiktal apné kan delvis härröra från en anfallsinducerad massiv frisättning av endogena opioider. Djurstudier tyder på att sådan anfallsrelaterad frisättning av endogena opioidpeptider deltar i upphörande av anfall. Hos patienter med epilepsi har studier av funktionell bildbehandling bekräftat att anfall inducerar frisättning av endogena opioider. Hjärnstammens andningscentrum innehåller den högsta tätheten av opioidreceptorer, vilket förklarar att andningsdepression är ett av huvudsymptomen på opioidöverdos.

Utredarnas hypotes är att SUDEP delvis är ett resultat av en postiktal apné som främjas av en GTCS-inducerad massiv frisättning av endogena opioider, och att en opioidantagonist kan representera en effektiv förebyggande behandling av SUDEP. Detta kan uppnås genom kronisk administrering av Naltrexon, en opioidantagonist som har använts i en stor population av patienter med kronisk alkoholism med hög risk för anfall, utan att visa någon pro-konvulsiv effekt. Detta är en avgörande genomförbarhetsfråga eftersom antagonisering av en mekanism som tros delta i anfallsavslutning teoretiskt sett kan förvärra anfall.

Innan man utvärderar effekten av kronisk administrering av naltrexon är det legitimt att utföra en proof of concept-studie genom att testa den akuta effekten av en likvärdig injicerbar behandling (Naloxon) i omedelbar efterdyning av GTCS-inspelad på sjukhus under video-EEG-övervakning av patienter med refraktär epilepsi. En tredjedel av dessa patienter utvecklar postiktal respiratorisk dysfunktion och hypoxemi, vilket bör minskas genom utredarens ingripande om utredarens hypotes är korrekt.

Huvudsyftet med studien är att utvärdera effekten av 0,4 mg intravenöst naloxon, kontra placebo, administrerat omedelbart efter en GTCS, för att minska svårighetsgraden av den postiktala centrala andningsdysfunktionen som uppstår efter slutet av anfallet, mätt med pulsoximetri.

Cirka 25 % av patienterna med läkemedelsresistent partiell epilepsi som genomgår långvarig video-EEG-övervakning utvecklar minst ett partiellt sekundärt generaliserat tonisk-kloniskt anfall. Dessa patienter kan dock inte individualiseras a priori. Därför kommer alla vuxna patienter med läkemedelsresistent epilepsi som kommer att genomgå långvarig video-EEG-övervakning i ett av de deltagande centra att sakna alla uteslutningskriterier och kommer att ge sitt skriftliga informerade samtycke att delta i studien om de utvecklar GTCS, kommer att ingå i studien. De kommer alla att dra nytta av kontinuerlig övervakning av pulsoximetri (tillsammans med video-, EEG- och andningsinspelningar), och kommer att vara utrustade med en perifer venkateter under hela video-EEG. Modaliteterna för video-EEG-övervakning kommer att överensstämma med nuvarande praxis och liknande över de 8 centra (bortsett från venkatetern som inte är standardpraxis).

I händelse av ett generaliserat tonisk-kloniskt anfall kommer patienter att randomiseras (1:1) för att få intravenöst naloxon (0,4 mg) eller placebo. Placebo kommer att vara isotonisk natriumklorid vars beredning och förpackning kommer att centraliseras för att säkerställa att det inte kan skiljas från naloxon. Randomisering kommer att centraliseras och stratifieras efter centrum. Utvecklingen från ett partiellt anfall till ett GTCS sker gradvis, och den totala varaktigheten av anfallet varierar från 2 till 3 minuter, injektionen kommer att förberedas under anfallets gång. Med tanke på antagandena om rollen av frisättning av endogena opioider i det spontana upphörandet av anfall, kommer naloxon att administreras omedelbart efter slutet av GTCS och inte före.

All digital data (video, EEG, andning, SpO2) kommer att centraliseras och utvärderas blind för andra data av PI i studien som inte kommer att vara involverad i video-EEG-övervakningen av de inkluderade patienterna. Samma automatiska och objektiva analys av SpO2-data än den som redan utvecklats i PHRC REPOMSE kommer att utföras.