Werkzaamheid van naloxon bij het verminderen van postictale centrale respiratoire disfunctie bij patiënten met epilepsie (ENALEPSY)

Plotseling onverwacht overlijden bij epilepsie (SUDEP) treft vooral jongvolwassenen met geneesmiddelresistente epilepsie, met een incidentie van ongeveer 0,4%/jaar. De diagnose SUDEP vereist dat anamnestische gegevens en postmortaal onderzoek geen structurele of toxicologische doodsoorzaak aan het licht brengen. Gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (GTCS) zijn de belangrijkste risicofactor voor SUDEP, die ze in de meeste gevallen lijken te veroorzaken. Experimentele en klinische gegevens suggereren inderdaad sterk dat de meeste SUDEP het gevolg zijn van een postictale respiratoire disfunctie die zich ontwikkelt tot terminale apneu, later gevolgd door hartstilstand.

Postictale apneu zou gedeeltelijk het gevolg kunnen zijn van een door toevallen veroorzaakte massale afgifte van endogene opioïden. Dierstudies suggereren dat een dergelijke aan aanvallen gerelateerde afgifte van endogene opioïde peptiden bijdraagt ​​aan het beëindigen van aanvallen. Functionele beeldvormende onderzoeken bij patiënten met epilepsie hebben bevestigd dat aanvallen leiden tot het vrijkomen van endogene opioïden. De ademhalingscentra van de hersenstam bevatten de hoogste dichtheid aan opioïde receptoren, wat verklaart dat ademhalingsdepressie een van de belangrijkste symptomen is van een overdosis opioïden.

De hypothese van de onderzoekers is dat SUDEP gedeeltelijk het gevolg is van een post-ictale apneu die wordt bevorderd door een GTCS-geïnduceerde massale afgifte van endogene opioïden, en dat een opioïde-antagonist een effectieve preventieve behandeling van SUDEP zou kunnen zijn. Dit zou kunnen worden bereikt door chronische toediening van naltrexon, een opioïde-antagonist die is gebruikt bij een grote populatie van patiënten met chronisch alcoholisme met een hoog risico op toevallen, zonder enig pro-convulsief effect te vertonen. Dit is een cruciaal haalbaarheidsprobleem, aangezien het antagoneren van een mechanisme waarvan gedacht wordt dat het bijdraagt ​​aan het beëindigen van aanvallen theoretisch aanvallen zou kunnen verergeren.

Alvorens de werkzaamheid van chronische toediening van naltrexon te evalueren, is het legitiem om een ​​proof of concept-studie uit te voeren door het acute effect van een gelijkwaardige injecteerbare behandeling (Naloxon) te testen in de onmiddellijke nasleep van GTCS opgenomen in het ziekenhuis tijdens video-EEG-monitoring van patiënten met refractaire epilepsie. Een derde van deze patiënten ontwikkelt postictale respiratoire disfunctie en hypoxemie, die zouden moeten worden verminderd door tussenkomst van de onderzoeker als de hypothese van de onderzoeker correct is.

Het hoofddoel van de studie is het evalueren van de werkzaamheid van 0,4 mg intraveneuze naloxon, versus placebo, toegediend in de onmiddellijke nasleep van een GTCS, bij het verminderen van de ernst van de postictale centrale respiratoire disfunctie die optreedt na het einde van de aanval, zoals gemeten door pulsoximetrie.

Ongeveer 25% van de patiënten met geneesmiddelresistente partiële epilepsie die langdurige video-EEG-monitoring ondergaan, ontwikkelt ten minste één partiële secundaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Deze patiënten kunnen echter niet a priori worden geïndividualiseerd. Daarom zullen alle volwassen patiënten met geneesmiddelresistente epilepsie die langdurige video-EEG-monitoring zullen ondergaan in een van de deelnemende centra, niet aan alle uitsluitingscriteria voldoen en hun schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan de studie als ze GTCS ontwikkelen, zal worden meegenomen in de studie. Ze zullen allemaal profiteren van continue monitoring van pulsoximetrie (samen met video-, EEG- en ademhalingsopnamen) en zullen worden uitgerust met een perifere veneuze katheter gedurende het hele video-EEG. De modaliteiten van de video-EEG-monitoring zullen consistent zijn met de huidige praktijken en gelijkaardig in de 8 centra (afgezien van de veneuze katheter die geen standaardpraktijk is).

In het geval dat een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval optreedt, worden patiënten gerandomiseerd (1:1) om intraveneus naloxon (0,4 mg) of placebo te krijgen. Placebo zal isotoon natriumchloride zijn waarvan de bereiding en verpakking gecentraliseerd zullen zijn om ervoor te zorgen dat het niet te onderscheiden is van naloxon. Randomisatie zal worden gecentraliseerd en gestratificeerd per centrum. Aangezien de evolutie van een partiële aanval naar een GTCS geleidelijk is en de totale duur van de aanval varieert van 2 tot 3 minuten, zal de injectie tijdens de aanval worden voorbereid. Gezien de veronderstellingen over de rol van endogene opioïdenafgifte bij het spontaan beëindigen van aanvallen, zal naloxon onmiddellijk na het einde van de GTCS worden toegediend en niet ervoor.

Alle digitale gegevens (video, EEG, ademhaling, SpO2) zullen worden gecentraliseerd en blind voor andere gegevens worden geëvalueerd door de PI van de studie, die niet betrokken zal zijn bij de video-EEG-monitoring van de geïncludeerde patiënten. Dezelfde automatische en objectieve analyse van SpO2-gegevens als degene die al is ontwikkeld in de PHRC REPOMSE zal worden uitgevoerd.