Eficacia de la naloxona en la reducción de la disfunción respiratoria central posictal en pacientes con epilepsia (ENALEPSY)

La muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) afecta principalmente a adultos jóvenes con epilepsia resistente a los medicamentos, con una incidencia de alrededor del 0,4%/año. El diagnóstico de SUDEP requiere que los datos anamnésticos y el examen post mortem no revelen una causa estructural o toxicológica de la muerte. Las convulsiones tónico-clónicas generalizadas (GTCS) son el principal factor de riesgo de SUDEP, que parecen desencadenar en la mayoría de los casos. De hecho, los datos experimentales y clínicos sugieren fuertemente que la mayoría de los SUDEP resultan de una disfunción respiratoria posictal que progresa a apnea terminal, seguida más tarde por un paro cardíaco.

La apnea postictal podría derivar en parte de una liberación masiva de opioides endógenos inducida por convulsiones. Los estudios en animales sugieren que dicha liberación relacionada con las convulsiones de péptidos opioides endógenos participa en la terminación de las convulsiones. En pacientes con epilepsia, los estudios de imágenes funcionales han confirmado que las convulsiones inducen la liberación de opioides endógenos. Los centros respiratorios del tronco encefálico contienen la mayor densidad de receptores de opioides, lo que explica que la depresión respiratoria sea uno de los síntomas cardinales de la sobredosis de opioides.

La hipótesis de los investigadores es que la SUDEP se debe en parte a una apnea posictal promovida por una liberación masiva de opioides endógenos inducida por GTCS, y que un antagonista de los opioides podría representar un tratamiento preventivo eficaz de la SUDEP. Esto podría lograrse mediante la administración crónica de Naltrexona, un antagonista opioide que se ha utilizado en una gran población de pacientes con alcoholismo crónico con alto riesgo de convulsiones, sin mostrar ningún efecto proconvulsivo. Esta es una cuestión crucial de factibilidad ya que antagonizar un mecanismo que se cree que participa en la terminación de las convulsiones teóricamente podría agravar las convulsiones.

Antes de evaluar la eficacia de la administración crónica de naltrexona, es legítimo realizar un estudio de prueba de concepto probando el efecto agudo de un tratamiento inyectable equivalente (Naloxona) inmediatamente después de un GTCS registrado en el hospital durante la monitorización video-EEG de pacientes con refractario. epilepsia. Un tercio de estos pacientes desarrollan disfunción respiratoria postictal e hipoxemia, que debería reducirse con la intervención del investigador si la hipótesis del investigador es correcta.

El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia de 0,4 mg de naloxona intravenosa, frente a placebo, administrados inmediatamente después de una GTCS, para reducir la gravedad de la disfunción respiratoria central posictal que se produce después del final de la convulsión, según lo medido por oximetría de pulso.

Alrededor del 25% de los pacientes con epilepsia parcial resistente a los medicamentos que se someten a un monitoreo de video-EEG a largo plazo desarrollan al menos una convulsión tónico-clónica generalizada secundaria parcial. Sin embargo, estos pacientes no pueden individualizarse a priori. Por tanto, todos los pacientes adultos con epilepsia resistente a fármacos que vayan a someterse a monitorización video-EEG de larga duración en alguno de los centros participantes, carecerán de todos los criterios de exclusión, y darán su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio si desarrollan GTCS, se incluirán en el estudio. Todos se beneficiarán de la monitorización continua de la oximetría de pulso (junto con los registros de video, EEG y respiración), y estarán equipados con un catéter venoso periférico durante todo el video-EEG. Las modalidades del monitoreo de video-EEG serán consistentes con las prácticas actuales y similares en los 8 centros (aparte del catéter venoso que no es una práctica estándar).

En caso de que se produzca una convulsión tónico-clónica generalizada, los pacientes serán aleatorizados (1:1) para recibir naloxona intravenosa (0,4 mg) o placebo. El placebo será cloruro de sodio isotónico cuya preparación y envasado se centralizarán para garantizar su indistinguibilidad de la naloxona. La aleatorización será centralizada y estratificada por centro. Siendo la evolución de una convulsión parcial a un GTCS gradual, y la duración total de la convulsión oscila entre 2 y 3 minutos, la inyección se preparará durante el curso de la convulsión. Dadas las suposiciones sobre el papel de la liberación de opioides endógenos en la terminación espontánea de las convulsiones, la naloxona se administrará inmediatamente después del final del GTCS y no antes.

Todos los datos digitales (video, EEG, respiración, SpO2) serán centralizados y evaluados a ciegas de otros datos por el IP del estudio, que no participará en el monitoreo de video-EEG de los pacientes incluidos. Se realizará el mismo análisis automático y objetivo de los datos de SpO2 que el ya desarrollado en el PHRC REPOMSE.